Teollisuuden uutisia

Merck julkisti yhteistyössä Huanquanin ja Conquer Biotechin kanssa MK-0616:n kokonaissynteesin, joka on luokkansa ensimmäinen sydän- ja verisuonitauteihin käytettävä makrosyklinen peptidi-PCSK9-inhibiittori. Rakenteellisen monimutkaisuuden vuoksi tiimi kehitti skaalautuvan reitin usean sukupolven optimoinnin avulla. Vähensi vaiheita 63:sta 43:een ja lineaarista sekvenssiä 28:sta 21:een. Keskeisiä innovaatioita ovat biokatalyysi (KRED, TrpB, hydroksylaasi), kiteytysohjattu puhdistus (välten kromatografiaa) ja ortogonaaliset suojaryhmästrategiat. Toisen sukupolven prosessilla saavutetaan lähes 1 000-kertainen saantoparannus, mikä mahdollistaa tonnin mittakaavan tuotannon ja samalla merkittävästi alentaa kustannuksia, mikä asettaa vertailukohdan monimutkaiselle makrosykliselle peptidisynteesille.

Kelatoivien aineiden valinta kohdennetuille radionuklideille on tarkkuustiede, joka keskittyy radionuklidin, kelaattorin ja kohdevektorin yhteensovittamiseen. Klassiset makrosykliset aineet, kuten DOTA, tarjoavat poikkeuksellisen stabiilisuuden keskikokoisille radionuklideille, kuten ¹⁷⁷Lu, ja niitä käytetään hyväksytyissä lääkkeissä, kuten Lutathera ja Pluvicto. Suuremmille α-emittoiville isotoopeille, kuten ²²⁵Ac:lle, uudet kelaatit, kuten Macropa, osoittavat "käänteisen koon selektiivisyyttä" erinomaisen kompleksoinnin saavuttamiseksi. Bifunktionaalinen rakenne mahdollistaa kovalenttisen kytkennän vasta-aineisiin tai peptideihin, kun taas korkea in vivo -stabiilisuus on turvallisuuden kannalta kriittistä. Uusi tutkimus, mukaan lukien kaksikokoiset selektiiviset kelaatit, tasoittaa tietä integroiduille terapeuttisille sovelluksille.

Eutektinen teknologia on innovatiivinen lääkekehitysstrategia, joka optimoi farmaseuttisten aktiivisten aineosien (API) fysikaalis-kemialliset ominaisuudet muuttamatta niiden kemiallista rakennetta. Muodostamalla yhteiskiteitä sopivien ligandien kanssa tämä lähestymistapa parantaa liukoisuutta, stabiilisuutta ja biologista hyötyosuutta, mikä mahdollistaa synergistiset terapeuttiset vaikutukset ja vähentää toksisuutta. Se tarjoaa myös käytännöllisen tavan ohittaa patenttiesteet, koska yhteiskiteet voivat olla uusia patenttisuojan kokonaisuuksia. Erityisesti FDA voi luokitella jo hyväksyttyjä API:ita sisältävät yhteiskiteiset tuotteet uusiksi annostelumuodoiksi pykälän 505(b)(2) mukaisesti, mikä mahdollisesti virtaviivaistaa kliinisten tutkimusten vaatimuksia. Onnistuneet esimerkit, kuten Novartisin Entresto, osoittavat tekniikan merkittävän kaupallisen potentiaalin.

Tässä asiakirjassa kuvataan kuusi keskeistä farmaseuttista peptidivälituotetta, joita käytetään laajasti tutkimuksessa ja kehityksessä: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 ja GHK-Cu. Jokainen merkintä kattaa molekyylikaavan, CAS-numeron ja molekyylipainon sekä biologiset toiminnot, jotka vaihtelevat ikääntymistä ehkäisevistä ja antioksidanttisista vaikutuksista haavojen paranemiseen ja insuliiniherkkyyden parantamiseen. Raportissa esitetään myös yhteenveto niiden alkuperäisestä tutkimusperustasta, nykyisestä kliinisen kokeen tilasta ja tavanomaisista synteesimenetelmistä, pääasiassa kiinteäfaasisesta peptidisynteesistä (SPPS). Nämä peptidit edustavat kasvavaa biofarmaseuttisen tutkimuksen segmenttiä, jolla on potentiaalisia terapeuttisia ja kosmeettisia sovelluksia.

Tässä on tiivis 130 sanan englanninkielinen yhteenveto asiakirjan perusteella: --- Tirzepatidi on kaksois-GIP/GLP-1-reseptoriagonisti, jonka Eli Lilly on kehittänyt diabetekseen, NASH:iin ja krooniseen painonhallintaan. Puoliintumisaika on 116,7 tuntia ja painonpudotus jopa 21 % kokeissa. Sen 39 aminohapon peptidirunko sisältää kaksi ei-luonnollista aminoisovoihappotähdettä ja sivuketjun Lys20:ssä. Voittaakseen suurten peptidien tavanomaisen kiinteäfaasisynteesin alhaiset saanto- ja puhtausongelmat Lilly otti käyttöön hybridi-SPPS/LPPS-strategian. Neljä erittäin puhdasta fragmenttia (97,5–99,5 %) syntetisoitiin SPPS:n avulla, minkä jälkeen ne kytkettiin peräkkäin nestefaasiin nelivaiheisella prosessilla. Lopuksi nanosuodatus poistaa tehokkaasti pienimolekyylipainoiset epäpuhtaudet (esim. DBF, DEA, PyO:hen liittyvät sivutuotteet) säilyttäen samalla kohdepeptidin. Tämä integroitu lähestymistapa mahdollistaa skaalautuvan, vankan valmistuksen yksinkertaistetuilla toiminnoilla, mikä tukee sekä T&K:tä että kaupallista toimitusta.

Trofinetide (CAS:853400-76-7), jonka Neuren ja Acadia Pharmaceuticals ovat kehittäneet yhdessä, sai FDA:n hyväksynnän maaliskuussa 2023 Rett-oireyhtymään 2-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Synteettisenä GPE-tripeptidianalogina se kohdistuu MeCP2-geenimutaatioiden aiheuttamiin hermoston kehitysvirheisiin. Sen skaalautuva synteesi käyttää in situ silaanisuojausta hajoamisen ja pylväspuhdistuksen välttämiseksi, ja neljä korkeatuottoista vaihetta päättyvät Pd/C-suojauksen poistoon. Lopullinen API eristetään sumutuskuivauksella, mikä tarjoaa käytännöllisen tuotantoreitin tälle harvinaisen sairauden lääkkeelle.