Eutektinen teknologia: Oven avaaminen uusille lääkkeille ja muunneltujen lääkkeiden tutkimukselle ja kehitykselle

Lääkkeiden yhteiskiteytystekniikka edustaa innovatiivista lääkekehitysstrategiaa, joka ei muuta alkuperäisen lääkkeen kemiallista rakennetta; Sen sijaan se optimoi lääkkeen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet fysikaalisin keinoin—kuten liukoisuuden parantaminen, stabiilisuuden parantaminen ja biologisen hyötyosuuden lisääminen. Tämä lähestymistapa voi helpottaa synergistisiä terapeuttisia vaikutuksia ja vähentää toksisuutta samalla kun tehostaa tehoa, mikä auttaa vastaamaan tiettyihin haasteisiin, jotka liittyvät tavanomaisiin yhdistepohjaisiin lääkkeisiin ja yhdistelmähoitoihin.

Toinen lääkkeiden yhteiskiteytysteknologian etu on sen kyky kiertää alkuperäisiä lääkkeitä ympäröivät patenttiesteet. Koska uudella kemiallisella kokonaisuudella, joka muodostuu lääkkeiden yhteiskiteytymisen kautta, on uutuutta, käytännöllisyyttä ja luovuutta—täyttää siten patenttihakemuksen tutkimisen vaatimukset—Tämä lähestymistapa tarjoaa lääkeyrityksille ja T&K-laitoksille uuden tutkimus- ja kehityssuunnan, mikä kannustaa niitä investoimaan enemmän t&k-resursseja tälle alalle.

Eutektinen lääkekehitys: vähäriskinen, vähän investointeja mutta tuottoa tuottava lähestymistapa uusien lääkkeiden NDA-hakemuksiin

Entresto– Novartis

Entrestoon Novartisin kehittämä sydän- ja verisuonilääke sydämen vajaatoiminnan hoitoon; sen vaikuttava aine on LCZ696, joka on sakubitriilistä ja valsartaaninatriumista koostuva lääkkeiden ja lääkkeiden yhteiskide.

Vuonna 2015 sekä FDA että Euroopan unioni hyväksyivät Nuxinuo-valmisteen nopeutettujen tarkistusreittiensä kautta ja luokittivat sen luokkansa uudeksi lääkkeeksi. Nuxinuon läpimurto on eutektisen teknologian käyttö lääkkeen biologisen hyötyosuuden ja terapeuttisen tehokkuuden parantamiseksi, mikä mahdollistaa sen nopean markkinajohtajan aseman.

Valsartaani on markkinoitu API tässä lääkevalmisteessa, kun taas sacubitril on uusi API. Nämä kaksi API:ta muodostavat synergistisen vaikutuksen samassa kidehilassa, jolloin saavutetaan kliininen tehokkuus, jossa '1+1> 2'. Noxinuossa sacubitrilin oraalinen hyötyosuus on≥60 %, kun taas valsartaanin oraalinen hyötyosuus lisääntyy 50 %; lisäksi merkittäviä ruoan aiheuttamia vaikutuksia ei havaita.

Vuonna 2019 Norvascista tuli Novartisin myydyin sydän- ja verisuonilääke (krooniseen sydämen vajaatoimintaan) ja sen liikevaihto oli 1,73 miljardia dollaria.—68 prosenttia enemmän kuin vuonna 2018—korostaa eutektisen teknologian valtavaa kaupallista potentiaalia.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) ohjeistuksen mukaan, jos yhteiskiteen sisältämät aktiiviset farmaseuttiset ainesosat (API) on jo hyväksytty tiettyihin terapeuttisiin käyttötarkoituksiin, yhteiskiteinen tuote ei välttämättä vaadi uusia kliinisiä tutkimuksia. FDA pitää tällaisia ​​yhteiskiteitä olemassa olevien lääkkeiden uusina annosmuotoina ja vaatii uuden lääkehakemuksen jättämistä pykälän 505(b)(2) mukaisesti sen sijaan, että ne luokittelevat ne kokonaan uusiksi lääkkeiksi.

Sinoliten Sacubitril-Aldactin natriumtabletit

Sacubitril-aliskiren-natriumtabletit ovat sakubitriiliä sisältävä lääke–aliskiren co-crystal, joka on jättänyt rekisteröintihakemuksen Kiinan huumearviointikeskukselle (CDE) luokan 1 uusien lääkkeiden vaatimusten mukaisesti. Patenttitietojen perusteella voidaan päätellä, että API–Sakubitriili-aliskireeninatriumtablettien API-kokiteinen koostumus sisältää kaksi vaikuttavaa ainetta: Vaikuttava aine 1 on sacubitril, kun taas yhteiskiteinen aktiivinen ainesosa 2 on aliskireenin aktiivinen metaboliitti EXP3174—tämä edustaa uutta aktiivista molekyyliä.

Vertaamalla metaboliitin EXP3174 ja alesanatamabin välistä rakenteellista suhdetta voidaan päätellä, että sakubitriiliä ja alesanatamabia sisältävillä Sarcopenia-tableteilla on samankaltaisia ​​lääkesuunnittelufilosofiaa Nohsinton kanssa. Xinlitai on kuitenkin omaksunut ainutlaatuisen T&K-lähestymistavan huumeiden alalla–huumeiden yhteiskiteitä, jotka saivat onnistuneesti hyväksynnän uudelle kotimaiselle lääkkeelle–lääkkeen yhteiskiteinen formulaatio—käytäntö, joka on erittäin emuloinnin ja referenssin arvoinen Kiinan lääketeollisuudessa.

Nohsinton ja Xinlitain onnistunut kehitys on tarjonnut uusia näkökulmia ja menetelmiä lääkekehitykseen. Teollisuuden raporttien mukaan verrattuna perinteisiin uusien lääkkeiden kehitysaikatauluihin ja kustannuksiin yhteiskiteisten formulaatioiden T&K-aikajanaa voidaan lyhentää jopa useilla vuosilla; Tämä ei ainoastaan ​​nopeuttaa potilaiden pääsyä uusiin hoitoihin, vaan myös vähentää merkittävästi T&K- ja säännösten noudattamisesta aiheutuvia kustannuksia.

Valitut edustavat eutektiset lääkkeet, jotka on jo hyväksytty markkinoille

Eutektoidisten rakenteiden edut

Eutektinen teknologia mahdollistaa eutektisten yhdisteiden muodostumisen konjugoimalla API sopivaan eutektiseen modifiointiaineeseen (CCF), mikä parantaa keskeisiä parametreja, kuten lääkkeen liukoisuutta, biologista hyötyosuutta, lämpöstabiilisuutta ja mekaanisia ominaisuuksia.

Noin 40 % markkinoiduista lääkkeistä ja 90 % uusista kemiallisista kokonaisuuksista kohtaa liukoisuushaasteita, mikä voi johtaa merkittäviin kliinisiin puutteisiin olemassa olevissa tuotteissa. Yhteiskiteytysteknologia on ratkaisevan tärkeä huonosti liukenevien lääkkeiden biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ja niiden formulaatioiden stabiilisuuden parantamiseksi, mikä tekee siitä edullisen ratkaisun BSC Class II ja Class IV yhdisteille.

Lääkkeiden hyväksynnän nopeuttaminen ja markkinoiden yksinoikeusaikojen pidentäminen：

Eutektisella tekniikalla muunnetut lääkkeet läpäisevät usein kliiniset tutkimukset nopeammin parantuneiden imeytymisominaisuuksien ansiosta, mikä lyhentää näiden tuotteiden markkinoilletuloaikaa. Lääkeeutektisten formulaatioiden kaupallistaminen tarjoaa uudenlaisen lähestymistavan uusien lääkkeiden kehittämiseen, lupaa lievittää uusien lääkkeiden tutkimus- ja kehitystyön tällä hetkellä aikaa ja vaivaa vaativaa luonnetta ja asettaa ne varteenotettavaksi vaihtoehdoksi perinteisille lääkkeille.

Parantaa lääkkeiden fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia ja parantaa niiden pysyvyyttä.：

Eutektiset seokset voivat parantaa merkittävästi API:iden fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia—kuten sulamispiste, liukoisuus, läpäisevyys, stabiilisuus, biologinen hyötyosuus ja mekaaniset ominaisuudet—häiritsemättä kovalenttisia sidoksia API:n sisällä. Eutektiset seokset mahdollistavat laajemman valikoiman kiinteitä muotoja lääkkeitä varten; erityisesti aktiivisille farmaseuttisille aineosille, jotka ovat amorfisia, matalan sulamispisteen omaavia, dissosioitumattomia tai joilla on alhainen pKa, eutektiset järjestelmät toimivat tärkeänä lähestymistapana näiden lääkkeiden kiinteän muodon modifioimiseksi.

Kustannusten vähentäminen ja tuotannon tehokkuuden parantaminen:

Yksi eutektisten seosten tärkeimmistä eduista on, että molemmat komponentit ovat kiteisessä muodossa, mikä tarjoaa erinomaisen stabiilisuuden, mikä helpottaa valmistusta ja varastointia. Toinen etu on, että eutektiset seokset voidaan valmistaa yksinkertaisilla ja edullisilla menetelmillä, niitä on helppo skaalata, ne vähentävät hävikkiä tuotantoprosessin aikana, tehostavat erätuotannon tehokkuutta ja lopulta alentavat tuotantokustannuksia pitkällä aikavälillä.

Eutektoidien valmistustekniikka

Eutektiikan valmistustekniikat voidaan jakaa laajasti kahteen päätyyppiin: liuotinpohjainen menetelmä ja liuotteeton menetelmä; jokaisella menetelmällä on omat ainutlaatuiset etunsa ja erityiset sovellusskenaariot. Liuotinpohjaiset menetelmät—kuten haihdutuskiteytys, jäähdytyskiteytys ja solvataatiokiteytys—ovat tunnettuja helppokäyttöisyydestään ja korkeasta tehokkuudestaan; ne vaativat kuitenkin huolellista valvontaa solvaattien muodostumisen välttämiseksi. Sen sijaan liuotinvapaat tekniikat—kuten jauhatusmenetelmä, kuumasulateekstruusio ja mikroaaltojen aiheuttama kiteytys—sopeutua paremmin vihreän kemian periaatteisiin vähentämällä liuottimien käyttöön liittyviä ympäristövaikutuksia.

Apuaineiden tunnistamiseen kuuluu tyypillisesti testejä, kuten aktiivisten farmaseuttisten aineosien (API) ja apuaineiden erottelu, epäpuhtaustestaus ja fysikaalisten ominaisuuksien vahvistaminen. Tällä hetkellä yleisesti käytettyjä menetelmiä apuaineiden tunnistamiseen ovat korkean suorituskyvyn nestekromatografia (HPLC), kaasukromatografia (GC), massaspektrometria (MS) ja atomiabsorptiospektroskopia (AAS).

Teknisiä valintoja koskevia huomioita

Sopivan eutektoidin valmistustekniikan valinta edellyttää useiden tekijöiden huomioon ottamista:

API:iden ja ligandien ominaisuudet: liukoisuus, lämpöstabiilius ja molekyylien väliset vuorovaikutusvoimat.

Prosessin vaatimukset: energiankulutus, hinta, skaalautuvuus, tuotannon tehokkuus ja ympäristöystävällisyys.

Tuotteen ominaisuudet: Polymorfin, hiukkaskokojakauman ja kidemorfologian vaikutus biologiseen hyötyosuuteen.

Eutektoidinen seulonta

Eutektinen seulonta on kriittinen vaihe eutektisten lääkkeiden kehittämisessä; se vaikuttaa suoraan eutektisten tuotteiden suorituskykyyn, laatuun ja tuotantotehokkuuteen.

Eutektinen seulonta on kokeellinen seulontaprosessi, jota käytetään määrittämään, voivatko ehdokaseutektiset ligandit (CCF:t) muodostaa eutektisen kompleksin kohde-API:n kanssa. Eutektisen seulonnan tavoitteena on tunnistaa nopeasti ja tehokkaasti ligandien ja kiteytysolosuhteiden yhdistelmiä, jotka voivat muodostaa stabiileja eutektisia rakenteita API:n kanssa. Tämä prosessi sisältää tyypillisesti seuraavat menetelmät：

Suspensiokiteytysmenetelmä：

Lisäämällä liuokseen ylimäärä API:ta ja ligandia, yhteiskiteen muodostumista voidaan edistää liukoisuutta hyödyntämällä.–saostumisen tasapaino sekoituksen aikana. Ultraääniavustus voi nopeuttaa tätä prosessia ja parantaa seulonnan tehokkuutta.

Kuumasulatusmenetelmä：

Differentiaalinen pyyhkäisykalorimetria (DSC) analysoi näytteen kuumentamisen aikana havaitut lämpövaikutukset määrittääkseen, tapahtuuko eutektinen ilmiö, mikä vahvistaa eutektisen muodostumisen mahdollisuuden. Tämä menetelmä soveltuu sellaisten yhdistelmien nopeaan sulkemiseen pois, jotka eivät muodosta eutektista seosta, vaikka lisävalidointia voidaan tarvita.

Trituraation：

Tämä prosessi sisältää sekä kuiva- että märkäjauhatusmenetelmiä, joissa käytetään mekaanista voimaa edistämään molekyylien välisiä vuorovaikutuksia ja helpottamaan eutektiikan muodostumista; se soveltuu hyvin esiseulokseen ja pienimuotoiseen valmisteluun.