1, Projektin esittely
Trofinetideon Neuren Pharmaceuticalsin ja Acadia Pharmaceuticalsin yhdessä kehittämä lääke harvinaisten hermoston kehityshäiriöiden hoitoon lapsille. Maaliskuussa 2023 se sai FDA:n hyväksynnän 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, joilla on Rett-oireyhtymä (mukaan lukien sekä aikuiset että lapset).
Retard-oireyhtymä johtuu pääasiassa toiminnan menettämisestä X-kytketyssä geenissä, joka koodaa metyyli-CpG:tä sitovaa proteiinia 2 (MeCP2). MeCP2 toimii kriittisenä transkription säätelijänä ja on välttämätön hermoston normaalille kehitykselle. Trifenanidi on suun kautta annettava glysiini-proliiniglutamaatin (GPE) synteettinen analogi, joka on insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF-1) N-terminaalinen tripeptidimetaboliitti. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GPE voi osittain kääntää Retardin kaltaiset oireet hiirimalleissa, joissa on MeCP2-puutos, ja trifenanidi kehitettiin optimoimaan GPE:n farmakokineettiset ominaisuudet.
MolekulaarinenFormula：C13H21N3O6
Molekyylipaino:315.32。
CAS：853400-76-7
Kemiallinen nimi：(S)-2-((S)-1-(2-aminoasetyyli)-2-metyylipyrrolidiini-2-karboksamido)glutaarihappo
2,Synteettinen reitti
Tähän mennessä on julkaistu lukuisia trofetidin valmistukseen liittyviä tutkimuksia, joissa on käytetty erilaisia suojaryhmien strategioita, jotka eivät sovellu tuotannon mittakaavaan reagenssivalinnan ja pylväskromatografisen puhdistuksen haasteiden vuoksi. Neuren ehdottaa käyttökelpoisempaa synteesireittiä, jossa käytetään in situ silaanisuojausta/suojauksen poistoa amidointivaiheen aikana, jolloin vältetään suojaryhmän poistamisen aiheuttama tuotteen hajoaminen.
Vaihe 1: Cbz-glysiini aktivoitiin käyttämällä hydroksisukkinimidiä ja EDCI:tä; tuote saostui reaktioseoksesta 84 %:n saannolla.
Vaihe 2: Ensin yhdisteen 8.4 karboksyylihappo suojattiin in situ -silanoinnilla N-metyyli-N-trimetyylisilyyliasetamidilla; sitten se kondensoitiin yhdisteen 8.3 aktivoidun esterin kanssa; lopuksi silaaniesterin suojaus poistettiin, jolloin saatiin 79 %:n saanto.
Vaihe 3: Käytä etyyli-2-oksimetyylisyanaattia (Oxyma Pure) ja EDCI:tä aktivoimaan karboksyylihappo kohdassa 8.6, suorita in situ sil烷karboksyylihapon käsittely asemassa 8.7 N-metyyli-N-trimetyylisilyyliasetamidilla, mitä seuraa amidikondensaatio.
Vaihe 4: Käytä Pd/C:tä ja vetyä Cbz-suojaryhmän poistamiseksi; liuotetaan trufinopeptidi vesifaasiin ja saadaan kohde-API sumutuskuivauksella 90 %:n saannolla.
3,Viitteet
[1] Blower, C.; Peterson, M.; Shaw, J. M.; Bonnar, J. A.; Moniotte, E. D. F. P.; Bousmann, M. B. C.; Betti, C.; Decroos, K. W. L.; Ayoub, M. Trofinetidin koostumukset. WO 2021026066, 2021.
Erityinen huomautus: Tämä artikkeli ei toimi lääketieteellisenä neuvona lääkkeiden käyttöön. Tietyn lääkkeen antamisen tulee noudattaa lääkärin ohjeita.
4,Ota yhteyttä
Puhelin: +86-18986204913
Puh: +86-027-83338163
Sähköposti: info@cosperpharma.com
