Avibactam INT 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9), joka tunnetaan myös nimellä (2S,5R)-etyyli-5-((bentsyylioksi)amino)piperidiini-2-karboksylaattioksalaatti tai (2S,5R)-bentsyylioksiaminopiperidiini-2-karboksyylihappo, joka kuuluu piperidiinin orgaaniseen piperidiiniluokkaan. karboksylaatit. Yhdiste on erittäin funktionalisoidun piperidiinijohdannaisen oksalaattisuola, jonka molekyylikaava on C17H24N2O7 ja jonka molekyylipaino on 368,39 g/mol. Se toimitetaan tyypillisesti valkoisena tai luonnonvalkoisena kiinteänä aineena puhtausasteella 98–99 %.

Lääkkeiden valmistuksessa Avibactam INT 1:llä on korvaamaton rooli synteettisenä välituotteena ja prosessiin liittyvänä epäpuhtautena Avibactam-natriumin tuotannossa, joka on maailmanlaajuisesti hyväksytty ei-beeta-laktaami-β-laktamaasi-inhibiittori, jota käytetään yhdessä kefalosporiinien, kuten keftatsidiimi-avibaktaami-infektion, monimutkaisen intraabdominkaalin infektion (tuotenimi Avyalcaz-infektion) kanssa. monimutkaiset virtsatietulehdukset (cUTI) ja sairaalassa hankittu bakteerikeuhkokuume (HABP/VABP), jotka ovat aiheuttaneet monilääkeresistentti gramnegatiiviset patogeenit.

Avibaktaami estää palautumattomasti Ambler-luokan A (mukaan lukien laajakirjoiset β-laktamaasit, ESBL:t ja KPC-karbapenemaasit), luokan C (AmpC) ja joidenkin luokan D (OXA) seriini-β-laktamaasien aktiivisuutta muodostamalla kovalenttisen additiotuotteen entsyymin kanssa, joka on stabiili hydrolyysi suhteen.  Tarkemmin sanottuna β-laktamaasiseriinitähde suorittaa nukleofiilisen hyökkäyksen Avibactamin amidisidokselle, mikä johtaa renkaan avautumiseen ja entsyymi-inhibiittorikompleksin muodostumiseen. Tämä kompleksi on vain hitaasti palautuva, pitäen entsyymin suurelta osin estyneessä tilassa pitkän ajan.  Avibactam INT 1 ei-beetalaktaamirakennelmana mahdollistaa Mycobacterium tuberculosis -bakteerin ja muiden resistenttien patogeenien β-laktamaasien peruuttamattoman eston palauttaen kumppaniantibioottien (esim. keftatsidiimin) aktiivisuuden resistenttejä bakteeri-infektioita vastaan.

Laadunvalvonnassa Avibactam INT 1 toimitetaan Avibactam Impurity 27:nä, Epäpuhtautena 51:nä ja Epäpuhtautena 9:nä yksityiskohtaisilla karakterisointitiedoilla (NMR, HPLC, MS), jotka ovat säännösten mukaisia.  Sitä käytetään laajalti analyyttisten menetelmien kehittämisessä, menetelmän validoinnissa (AMV), laadunvalvonnassa (QC) ja lyhennettyjen uusien lääkehakemusten (ANDA) toimituksissa avibaktaamia sisältäville lääkevalmisteille.

Hienokemiallisessa synteesissä Avibactam INT 1:tä käytetään laajalti lääkekehityksen tutkimuskemikaalina, joka toimii orgaanisena rakennuspalikkana monimutkaisempien diatsabisyklo-oktaanijohdannaisten rakentamisessa, prosessikehityksen välituotteena API-valmistuksessa ja vertailumateriaalina epäpuhtauksien profiloinnissa.

Tuoteparametrit

Synteettinen reitti

Dokumentoitu, skaalautuva teollinen synteettinen menetelmä Avibactam INT 1:n valmistamiseksi sisältää imiinivälituotteen stereoselektiivisen pelkistyksen, jota seuraa oksalaattisuolan muodostus. Seuraava toimenpide suoritettiin 2000 ml:n nelikaulakolvissa, joka oli varustettu sekoituslaitteella ja lämpömittarilla.

Vaihe 1: Stereoselektiivinen vähennys

● Etyyliasetaattia (500 g) ja 5-bentsyylioksi-iminopiperidiini-2-karboksyylihapon etyyliesteriä (110,0 g, 0,4 mol) laitettiin pulloon.

● Reaktiosysteemi jäähdytettiin -20 °C - -15 °C:seen.

● Väkevää rikkihappoa (201,0 g, 2,0 mol) lisättiin hitaasti tipoittain pitäen samalla lämpötilaa.

● Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -20 °C:ssa vielä 1 tunti.

● Natriumtriasetoksiboorihydridiä (190,0 g, 0,9 mol) lisättiin sitten annoksittain -20 °C:ssa pitäen lämpötila välillä -20 °C ja -15 °C, ja reaktiota sekoitettiin 5 tuntia.

● Valmistumisen jälkeen lämpötila säädettiin alle 0 °C ja vettä (200 g) lisättiin hitaasti sammuttamaan reaktio.

● Seos neutraloitiin pH-arvoon 7–8 ammoniakin vesiliuoksella.

● Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti kylläisellä suolaliuoksella (100 g) ja konsentroitiin liuottimen talteen ottamiseksi.

Vaihe 2: Oksalaattisuolan muodostus

● Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (320 g) ja metanolia (160 g).

● Lisättiin oksaalihappodihydraattia (52,0 g, 0,42 mol).

● Seos kuumennettiin 45 °C:seen ja sekoitettiin 2 tuntia, sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin.

● Suodatinkakku pestiin etyyliasetaatin/metanolin liuottimella (2:1, 100 g) ja sen jälkeen etyyliasetaatilla (50 g).

● Suodatinkakku kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin yksittäinen isomeeri, (2S,5R)-5-((bentsyylioksi)amino)piperidiini-2-karboksyylihappoetyyliesterioksalaatti (Avibactam INT 1), saannolla 96,3 g (65,4 %) ja kiraalisen HPLC-puhtauden ollessa 99 %.

Sovellusskenaariot

1. Avibactam Natriumin teollinen API valmistus

Sopimusvalmistusorganisaatio (CMO) lisää Avibactam-natriumin GMP-tuotantoa toimittaakseen antibioottiresistenttien infektioiden maailmanlaajuisille markkinoille. Avibactam INT 1 on kriittinen välituote ja prosessiin liittyvä epäpuhtaus monivaiheisessa synteesireitissä Avibactam-natriumiin. Tiimi valvoo Avibactam INT 1:n sisältöä välierissä IPC-parametrina valmistusprosessin aikana. Lopulliset puhdistus- ja kiteytysvaiheet on optimoitu sen varmistamiseksi, että Avibactam INT 1 -jäännösmäärät lopullisessa API:ssa täyttävät tiukat ICH- ja säädöstenmukaiset epäpuhtausvaatimukset. Täydelliset karakterisointitiedot, mukaan lukien NMR, kiraalinen HPLC ja MS, toimitetaan prosessin validointia ja säännösten mukaisia ​​arkistointitoimituksia varten (IND, NDA, ANDA).

2. Laadunvalvonnan (QC) epäpuhtauksien vertailustandardi

Farmaseuttinen laadunvalvontalaboratorio kehittää HPLC-MS-menetelmää Avibactam-natriumin API-erien laadunvalvontaan. Avibactam INT 1 toimitetaan Avibactam Impurity 27 -tuotteena, jossa on kattavat karakterisointitiedot (NMR, HPLC, GC, MS) säädöstenmukaisten ohjeiden mukaisesti. Vertailustandardia käytetään kalibrointikäyrien laatimiseen, järjestelmän soveltuvuusparametrien määrittämiseen ja analyyttisen menetelmän validointiin tämän prosessiin liittyvän epäpuhtauden havaitsemiseksi ja kvantifioimiseksi Avibactam-lääkeaineessa. Validoitua menetelmää käytetään erän vapauttamisen testaamiseen, stabiilisuustutkimuksiin ja epäpuhtauksien profilointiin, mikä varmistaa ICH:n ohjeiden ja markkinoille saattamista koskevien säännösten vaatimusten noudattamisen.

3. Generic Drug Development for ANDA Submission

Geneerinen lääkeyhtiö kehittää ANDA (Abreviated New Drug Application) -sovellusta keftatsidiimi-avibaktaami-yhdistelmätuotteelle. Säännösten esittäminen edellyttää kattavaa epäpuhtauksien profilointia, mukaan lukien prosessiin liittyvien epäpuhtauksien, kuten Avibactam INT 1, tunnistaminen ja valvonta. Tiimi ostaa Avibactam INT 1:n epäpuhtauksien vertailustandardiksi, jossa on täydellinen COA, stabiiliustiedot ja karakterisointispektrit. Vertailustandardia käytetään stabiilisuutta osoittavien menetelmien kehittämiseen ja validointiin, epäpuhtauksien tunnistamiseen ja kvantifiointiin stabiilisuusnäytteissä sekä epäpuhtauksien hyväksymiskriteerien määrittämiseen geneeriselle lääkevalmisteelle, jotta varmistetaan, että tuote on turvallinen, tehokas ja vastaa tuotenimellä listattua referenssilääkettä (RLD).

4. Uusien β-laktamaasin estäjien rakenne-aktiivisuussuhde (SAR) -tutkimukset

Antibakteeristen lääkkeiden tutkimusryhmä kehittää seuraavan sukupolven diatsabisyklo-oktaanin (DBO) β-laktamaasin estäjiä, joilla on vaikutusta uusia karbapenemaasivariantteja (esim. KPC, NDM, OXA-48) vastaan. Käyttäen Avibactam INT 1:tä ydintelineenä, tiimi suorittaa derivatisoinnin 5-asemassa (sekundaarisen amiinin kautta bentsyylisuojauksen poistamisen jälkeen) ja modifikaatioita 2-asemassa (esterihydrolyysin ja myöhemmän funktionalisoinnin kautta). Tuloksena saaduista uusista DBO-yhdisteistä arvioidaan β-laktamaasin estovoima (IC50) kliinisesti merkityksellisten entsyymien paneelia vastaan, mukaan lukien luokan A, C ja D seriini-β-laktamaasit. SAR-tutkimukset tunnistavat tärkeimmät rakenteelliset piirteet, joita tarvitaan laaja-alaiseen toimintaan, ja auttavat voittamaan resistenssimekanismeja ohjaten prekliinisen kehityksen ehdokkaiden valintaa.

5. DBO-antibioottien prosessikehitys ja reittien etsiminen

Prosessikemian ryhmä kehittää skaalautuvaa synteettistä reittiä uudelle DBO-β-laktamaasi-inhibiittorille, jonka keskeinen välituote on Avibactam INT 1. Ryhmä seuloa erilaisia ​​pelkistäviä aineita (NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN jne.) ja reaktio-olosuhteita optimaalisen stereoselektiivisyyden ja saannon saavuttamiseksi imiinin pelkistysvaiheessa. Kineettisiä tutkimuksia suoritetaan reaktiomekanismin ymmärtämiseksi ja optimaalisen lämpötilan ja reagenssin lisäysnopeuden tunnistamiseksi. Lopullinen optimoitu prosessi tuottaa Avibactam INT 1:tä jatkuvasti korkeilla saannoilla (> 65 %) ja kiraalisella puhtaudella (> 99 % de), ja prosessi skaalataan onnistuneesti koetehtaan ja kaupallisen mittakaavan valmistukseen, mikä mahdollistaa uuden DBO-estäjän kustannustehokkaan tuotannon kliinisiä kokeita varten.

6. Pakotettua hajoamista ja vakautta koskevat tutkimukset

Farmaseuttinen analyyttinen tutkimusryhmä suorittaa pakotettua hajoamistutkimuksia Avibactam-natrium-lääkeaineelle tunnistaakseen mahdolliset hajoamistuotteet ja selvittääkseen lääkkeen hajoamisreittejä. Avibactam INT 1:tä käytetään mahdollisena hajoamistuotteena tai sivutuotemerkkiaineena havaitsemaan ja tunnistamaan hydrolyysi- tai oksidatiiviset hajoamistuotteet stressistabiilisuustutkimuksissa. Preparatiivista HPLC:tä käytetään hajoamistuotteiden eristämiseen, jotka sitten karakterisoidaan LC-MS/MS- ja NMR-spektroskopialla. Tunnistettuja hajoamistuotteita käytetään määritysrajojen päivittämiseen, stabiilisuuden näytteiden suuntausten seurantaan ja stabiilisuutta osoittavien määritysten kehittämiseen, jotka tukevat viranomaistoimia ja määrittävät lääkkeen säilyvyyden.

7. Kiraalisten menetelmien kehittäminen farmakopean noudattamiseksi

Farmaseuttinen analyyttinen laboratorio kehittää kiraalista HPLC-menetelmää (2S,5R)-Avibactam INT 1:n ja sen (2S,5S) diastereomeeriepäpuhtauksien samanaikaiseen määrittämiseen Avibactam-natriumin välierissä. Avibactam INT 1:tä (kohdeisomeeri) ja epäpuhtauksien vertailustandardia (2S,5S) (jos saatavilla) käytetään optimoimaan kiraaliset erotusolosuhteet (kolonnin tyyppi, liikkuvan faasin koostumus, virtausnopeus, kolonnin lämpötila). Validoitua kiraalista menetelmää käytetään Avibactam INT 1:n diastereomeerisen puhtauden seuraamiseen välituotannossa ja sen varmistamiseksi, että (2S,5S)-isomeeripitoisuus täyttää API-valmistuksen vaatimukset. Menetelmä on dokumentoitu ja toimitettu osana Avibactam-lääkeaineen laadunvalvontapakettia.

8. Anti-tuberculosis Drug Synergy Studies

Lääkeresistentin tuberkuloosin uusia hoito-ohjelmia tutkiva tutkimuslaitos arvioi Avibactam (johdettu Avibactam INT 1:stä) ja meropeneemin synergiaa kliinisiä Mycobacterium tuberculosis -isolaatteja vastaan. Tutkimuksessa käytetään Avibactam INT 1:tä tutkimuskemikaalina Avibactamin valmistelemiseksi in vitro -herkkyystestausta varten. Shakkitaulumäärityksillä määritetään yhdistelmän fraktionaalinen inhiboiva pitoisuusindeksi (FICI), ja aika-tappausmääritykset suoritetaan bakterisidisen aktiivisuuden arvioimiseksi ajan kuluessa. Tulokset osoittavat synergiaa Avibactamin ja meropeneemin välillä resistenttien isolaattien alaryhmää vastaan, mikä tukee yhdistelmän prekliinistä jatkokehitystä lääkeresistentin tuberkuloosin hoitoon.

Laadunvarmistus Cosperpharmilla

Jokainen erä käy läpi:

● Kaasukromatografia (GC) – puhtaus ≥97,0 %

● Ei-vesipitoinen titraus – puhtaus ≥97,0 %

● Taitekerroin – vahvistava analyysi

● ¹H NMR – rakenteellinen varmistus

● Ulkonäkö – väritön tai vaaleankeltainen tai vaalean oranssi kirkas neste

Jokaisen lähetyksen mukana tulee kattava aitoustodistus, käyttöturvallisuustiedote (jolla on täydelliset GHS-tiedot) ja alkuperätodistus.

Ota yhteyttä

Autamme mielellämme tutkimus- ja kehitystarpeitasi. Jos sinulla on kysyttävää Avibactam INT 1:stä (CAS1416134-48-9) tai haluat pyytää tarjouksen, älä epäröi ottaa yhteyttä. Myynti- ja teknisen tuen tiimimme ovat valmiita auttamaan sinua.