1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1 H-pyratsoli

1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1H-pyratsoli on keskeinen farmaseuttinen välituote ja prosessiepäpuhtaus baritsitinibin (Olumiant®) teollisessa synteesissä. Se on selektiivinen janus-kinaasi (JAK1/JAK2) ja nivelreuman, niveltulehduksen ja atooppisen dermatiitti-inhibiittori. alopecia areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Boroniesterinä 1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1H-pyratsoli osallistuu palladiumkatalysoituihin Suzuki-Miyaura-ristikytkentäreaktioihin aryyli- ja heteroaryylihalogenidien aromaattisten substituenttien kanssa mahdollistaen monimuotoisten pyratsolien asennuksen. telineeseen baricitinib API -kokoonpanon aikana. 1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1 H-pyratsolin pyratsolitypessä oleva happolabiilin EE-suojaryhmä mahdollistaa ortogonaalisen suojauksen poistamisen lievissä happamissa olosuhteissa, mikä helpottaa renkaan peräkkäistä booratsolionifunktionalisaatiota ilman pyratsoliherkkää funktionalisaatiota. esteriosat. Lisäksi 1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1H-pyratsoli on virallisesti nimetty baritsitinibin epäpuhtaudeksi 24 (Baricitinib Inpurity 24), joten se on välttämätön vertailustandardi validointiin (CAM, sovelluskehitysmenetelmä) laadunvalvonta (QAMV) Lyhennetyt uudet lääkesovellukset (ANDA) ja baritsitinibin kaupalliset tuotantoprosessit

Tuoteparametrit

Synteettinen reitti

Valmistus metalli-halogeenivaihdolla ja borylaatiolla

1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1 H-pyratsolin synteesi etenee 4-bromi-1-(1-etoksietyyli)-1H-pyratsolin suunnatulla metalli-halogeenivaihdolla, jota seuraa boorielektrofiointi.

Toimenpide (ChemicalBook-protokollasta):

1. Lataa esikuivattuun reaktioastiaan inertissä ilmakehässä (typpi tai argon) isopropyylimagnesiumkloridi-litiumkloridikompleksia (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M THF:ssa, 6,32 ml, 8,22 mmol) huoneenlämpötilassa.

2. Lisää 4-bromi-1-(1-etoksietyyli)-1H-pyratsolia (1,00 g, 4,56 mmol) hitaasti tipoittain sekoitettuun liuokseen.

3. Sekoita reaktioseosta huoneenlämpötilassa 16 tuntia täydellisen metalli-halogeenin vaihdon varmistamiseksi.

4.Jäähdytä reaktioseos -20 °C:seen.

5. Lisää 2-metoksi-4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolaania (1,73 g, 10,95 mmol) ruiskun kautta.

6. Lämmitä reaktioseos hitaasti huoneenlämpötilaan ja sekoita vielä 2 tuntia.

7. Sammuta reaktio lisäämällä kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta (15 ml). Muodostuu valkoinen sakka.

8. Laimenna seos lisävedellä (20 ml) ja uuta heksaanilla (2 x 140 ml).

9. Yhdistä orgaaniset faasit ja pese peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolavedellä.

10. Kuivaa orgaaninen kerros vedettömällä natriumsulfaatilla, suodata ja konsentroi suodos alennetussa paineessa.

FAQ

Q1: Onko 1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1 H-pyratsoli sama kuin barisitinibi?

A: Ei. 1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1 H-pyratsoli on boroniesterivälituote, jota käytetään baritsitinibin synteesissä (Olumiant®), ei lopullinen API. Baritsitinibi on valmis lääkeaine, joka muodostuu Suzuki-ristikytkennän, EE-ryhmän suojauksen poistamisen ja muiden funktionalisointivaiheiden jälkeen.

Q2: Onko tämä yhdiste tarkoitettu ihmisravinnoksi?

A: Nro 1-(1-etoksietyyli)-4-(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yyli)-1H-pyratsoli toimitetaan kemiallisena välituotteena ja analyyttisenä vertailustandardina vain tutkimuksen ja lääketeollisuuden käyttöön. Sitä ei ole tarkoitettu ihmisravinnoksi, terapeuttiseen antamiseen tai in vivo -sovelluksiin.

Sovellusskenaariot

1. Baricitinib API Intermediate

Keskeisenä boroniesterin rakennuspalikkana tämä yhdiste osallistuu Suzuki-Miyaura-ristikytkentäreaktioon, joka asentaa pyratsolin sivuketjun baritsitinibin ytimeen. Geneeristen tuotteiden valmistajat ja yhteiset markkinajärjestelyt vaativat johdonmukaista, erittäin puhdasta materiaalia varmistaakseen API-vastaavuuden ja säännösten noudattamisen.

2. Baricitinib Inpurity 24 -viitestandardi

Tämä yhdiste on nimeltään Baricitinib Impurity 24. Analyyttiset laboratoriot, CRO:t ja geneeristen tuotteiden valmistajat käyttävät sitä sertifioituna vertailustandardina analyyttisten menetelmien kehittämisessä, menetelmän validoinnissa (AMV), laadunvalvonnan (QC) testauksessa, pakkohajoamistutkimuksissa, ANDA-rekisteröinnissä ja baritsitinibin kaupallisessa tuotannossa.

3. Pyratsole-4-boronic Acid Pinacol Ester Scaffold

Boroniesteri 4-asemassa mahdollistaa Suzuki-Miyaura-ristikytkennän aryyli- ja heteroaryylihalogenidien kanssa, jolloin syntyy erilaisia ​​4-substituoituja pyratsolijohdannaisia. Tätä tukirakennetta käytetään yhdistekirjastojen rakentamiseen, jotka kohdistuvat JAK-kinaaseihin ja muihin pyratsolia sitoviin entsyymeihin.

4. Suzuki–Miyaura ristikytkentämenetelmät

Yhdiste toimii mallisubstraattina Suzuki-Miyauran ristikytkentäolosuhteiden kehittämisessä ja optimoinnissa, mukaan lukien katalyytin seulonta (Pd(PPh₃)4, PdCl2(dppf), XPhos Pd G3), emäksen optimointi (K2CO3, Cs₂CO3, THF, liuotin/vesi, T₂CO₄, T₂CO₄, T₂/PO₂) DMF).

5.EE Ryhmäkemian suojaaminen

1-(1-etoksietyyli)-ryhmä tarjoaa tapaustutkimuksen ortogonaalisten suojaryhmien strategioista heterosyklisessä kemiassa. Tutkijat käyttävät tätä yhdistettä osoittamaan selektiivistä EE-suojauksen poistoa miedoissa happamissa olosuhteissa emässtabiilin Bpin-funktionaalisuuden läsnä ollessa.

6.ANDA / NDA Regulatory Fileing Support

Baritsitinibille ANDA-hakemuksen jättäville geneerisille valmistajille tämä epäpuhtauksien vertailustandardi on kriittinen osa analyyttisten menetelmien validointipakettia. Sitä käytetään järjestelmän soveltuvuustestauksessa, spesifisyystutkimuksissa ja epäpuhtauksien profiloinnissa osana ICH Q2(R1) -yhteensopivaa menetelmän validointia.

7.Analyyttisten menetelmien kehittäminen ja validointi

Käytetään HPLC- ja UPLC-menetelmien kehittämiseen, validointiin ja siirtämiseen baritsitinibin lääkeaineelle ja lääketuotteelle. Tukee selektiivisyysarviointia, LOD/LOQ-määritystä, tarkkuus- ja tarkkuustutkimuksia sekä kestävyystestausta.

8. Forced Degradation Studies

Käytetään epäpuhtausmarkkerina pakotetuissa hajoamistutkimuksissa (hapetus-, lämpö-, fotolyyttiset, hydrolyyttiset ja emäksiset/happamat stressiolosuhteet) prosessiin liittyvien epäpuhtauksien muodostumisen seuraamiseksi ja baritsitinibivalmisteiden analyyttisten menetelmien stabiiliuden osoittavan voiman vahvistamiseksi.

9. Prosessin kehittäminen ja laajennus

Farmaseuttiset prosessikemistit käyttävät tätä välituotetta reaktion optimointiin, epäpuhtauksien kartoittamiseen ja baritsitinibin skaalautuvien kaupallisten valmistusreittien kehittämiseen. Cosperpharm tarjoaa karakterisointidataa ja prosessitukea saumattomaan skaalautumiseen laboratoriosta koelaitokseen.

Ota yhteyttä

Riippumatta sovelluksestasi – baritsitinibin välivalmistus, epäpuhtauksien vertailustandardin pätevyys tai mukautettu synteesi – Cosperpharm on valmis tukemaan sinua laadukkaalla materiaalilla ja reagoivalla palvelulla.