((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatti)

((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatti) (ALC-0315) on synteettinen ionisoituva aminolipidi, jolla on kriittinen rooli lipidinanohiukkasten (LNP) muodostumisessa mRNA-rokotteen antamista varten. Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2-mRNA-rokotteen osana ((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatti) varmistaa tehokkaan rokotteen vapautumisen, suojaa ja edistää mRNA:n hajoamista. nukleiinihappoa sytoplasmaan jatkokäsittelyä varten endosytoosin jälkeen. Rakenteellisesti ((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatissa) on neljä haarautunutta tyydyttynyttä alkyylipyrstöä, jotka on liitetty biohajoavilla esterisidoksilla keskeiseen ionisoituvaan amiinipääryhmään, mikä antaa sille kartiomaisen endometrisen membraanin, joka helpottaa geometristä molekyylin destabilointia. LNP-formulaatioissa ((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatti) yhdistetään DSPC:n, kolesterolin ja PEG-lipidin (ALC-0159) kanssa moolisuhteessa 46,3:9,4:42,7:1,6 kaupallisen vacciinin tuottamiseksi.

Tuoteparametrit

Tuotteen edut

1. Kliinisesti todistettu LNP-komponentti

((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatti) on yksi kolmesta tällä hetkellä kliinisesti hyväksytyissä RNA-terapeuttisissa tuotteissa olevista kolmesta ionisoituvasta kationisesta lipidistä, joka toimii Pfizer/BioNTech® mRNACo2-BNT162b- (RSComir-naty2) (RSComir-naty2-) funktionaalisena ionisoituvana lipidikomponenttina. rokote. Sen todistettu turvallisuus ja tehokkuus miljardeissa annetuissa annoksissa vahvistaa sen suorituskyvyn mRNA:n toimittamisessa.

2. pH-herkkä latauksen vaihto endosomaalista pakoa varten

Tertiäärinen amiinipääryhmä ((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatissa) on neutraali fysiologisessa pH:ssa, minimoiden epäspesifisen toksisuuden, mutta varautuu positiivisesti happamissa endosomeissa (pH ~5,0–6,5). Tämä pH-riippuvainen protonoituminen laukaisee endosomaalisen kalvon destabiloinnin, mikä mahdollistaa kapseloitujen nukleiinihappohyötykuormien tehokkaan vapautumisen sytosolisesti.

3. Kartion muotoinen geometria ei-kaksikerroksiseen faasimuodostukseen

Neljä haarautunutta tyydyttynyttä alkyylipyrstöä, jotka on liitetty esterisidoksilla keskeiseen ionisoituvaan amiinipääryhmään ((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatissa), luovat kartion muotoisen molekyyligeometrian. Tämä muoto edistää käänteisten heksagonaalisten (H2) faasien muodostumista endosomaalisissa kalvoissa - rakenteellinen ominaisuus, joka korreloi suoraan endosomaalisen paeta- ja transfektiotehokkuuden kanssa.

4. Monipuolinen nukleiinihappojen jakelualusta

SARS-CoV-2-rokotteiden lisäksi ((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaattia) on käytetty menestyksekkäästi prekliinisissä tutkimuksissa influenssan mRNA-rokotteiden, yksilöllisten syöpärokotteiden ja geeniterapiasovelluksien osalta. Sen validoitu suorituskyky erilaisissa nukleiinihappohyötykuormissa (mRNA, saRNA, sircRNA, siRNA) tekee siitä suositellun ionisoituvan lipidin seuraavan sukupolven LNP-hoitoon.

5. Kattava laatuasiakirja säädöstenmukaisia ​​huomautuksia varten

Cosperpharm toimittaa ((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatin) täydellisellä analyyttisellä karakterisoinnilla, mukaan lukien HPLC-puhtaus, 1H NMR, MS, vesipitoisuus ja jäännösliuotinanalyysi. Saatavilla on DMF-valmiita dokumentaatiopaketteja, vakausyhteenvetoja ja mukautettuja laatusopimuksia tukemaan IND-, NDA- tai ANDA-hakemustasi.

Synteettinen reitti

Yksinkertaistettu kaksivaiheinen synteesi

((4-hydroksibutyyli)atsaanidiyyli)bis(heksaani-6,1-diyyli)bis(2-heksyylidekanoaatin) (ALC-0315) synteesi on kuvattu kirjallisuudessa, ja äskettäin on ehdotettu yksinkertaistettua kaksivaiheista reittiä taloudelliseen valmistukseen.

Vaihe 1 – Alkylointi (kondensaatio):

2-heksyylidekaanihappo saatetaan reagoimaan nelinkertaisen ylimäärän 1,6-dibromiheksaania kanssa DMF:ssä potaskan (K2CO3) läsnä ollessa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kolme päivää. Kondensaatioreaktiotuote eristetään kromatografialla silikageelillä 85 %:n saannolla. Dibromiheksaanin talteenottoaste on 52 %.

Vaihe 2 – Pelkistävä aminointi:

Bromialkyyliesterivälituote saatetaan sitten reagoimaan 4-aminobutanolin kanssa pelkistimen (esim. natriumtriasetoksiboorihydridin) läsnä ollessa lopullisen tertiäärisen amiinirakenteen muodostamiseksi. Kohdetuote puhdistetaan kromatografialla silikageelikolonnissa käyttäen metanoligradienttia metyleenikloridissa, jolloin saadaan ALC-0315.

Laadunvarmistus Cosperpharmilla

Jokainen erä käy läpi:

● Kaasukromatografia (GC) – puhtaus ≥97,0 %

● Ei-vesipitoinen titraus – puhtaus ≥97,0 %

● Taitekerroin – vahvistava analyysi

● ¹H NMR – rakenteellinen varmistus

● Ulkonäkö – väritön tai vaaleankeltainen tai vaalean oranssi kirkas neste

Jokaisen lähetyksen mukana tulee kattava aitoustodistus, käyttöturvallisuustiedote (jolla on täydelliset GHS-tiedot) ja alkuperätodistus.

Ota yhteyttä

Oletko valmis varmistamaan ALC-0315-toimituksesi mRNA-rokotteen kehittämiseen tai kaupalliseen valmistukseen? Cosperpharm tarjoaa tasaista laatua, säädöstenmukaista dokumentaatiota ja joustavia määriä T&K:sta kaupalliseen mittakaavaan. Ota yhteyttä tiimiimme tänään keskustellaksesi tarpeistasi, pyytääksesi tarjouksen tai sopiaksesi teknisestä konsultaatiosta.