Trofinetidin kokidemuodon seulontatutkimus

Yleiskatsaus tutkimussuunnitelmaan:

Trofinetidi on pienimolekyylinen peptidi. Alkuperäinen patentti suojaa sen A-muodon kidemuotoa (noin 2-4 hydraattia), ja patentti on voimassa 20.7.42. Asiakkaiden on vältettävä alkuperäisiä kristallityyppisiä patentteja. Tutkimuksen ja analyysin jälkeen on jonkin verran mahdollista kiertää näitä patentteja kehittämällä eutektisia teknologioita. Tämä tutkimus vaatii Trofinetide-kokokiteiden muodon kehittämistä.

I. Tutkimustavoitteet:

Kehitetty Trofinetide cocrystal‌-muoto kiertää alkuperäisiä kidepatentteja.

2. Yleiskatsaus päätutkimussuunnitelmaan

Projekti 1: Trofinetiden eutektinen seulonta

1. Erityinen projektisuunnitelma

1.1 Otoksen karakterisointi

Kiinteän olomuodon ominaisuuden luonnehdinta: PXRD、Raman、DSC、TGA、DVS、PLM jne

Liukoisuuden karakterisointi: Seulonta yhdisteen hyvien ja ei-toivottujen liuottimien varaltaantaa perustan myöhemmille seulontakokeille.

1.2 Eutektisen ligandin ennuste

Ennustemallin perusteella suoritetaan eräennuste API:ille ja farmaseuttisesti hyväksyttäville eutektisille ligandeille, ja myöhempi eutektinen seulonta suoritetaan ligandeille, joiden eutektinen muodostuminen on mahdollista.

1.3 Eutektinen seulonta

Eutektiset seulontakokeet suoritettiin käyttämällä laitteita, kuten Avantium Crystal 16 rinnakkaiskiteyttimellä ja täysin automaattisella pakastekuulamyllyllä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

Optimoi valmistusolosuhteet kaikille seulonnassa saaduille eutekteille jossain määrin suurentamalla saatua eutektiikkaa hieman (0,1g taso).

2.4 Eutektinen optimointi ja karakterisointi

Molekyylien välistä moolisuhdetta muuttamalla voidaan saada erilaista eutektiikkaa, ja lopullisen eutektiikan kattava karakterisointi (röntgenjauhediffraktio, termogravimetrinen analyysi, differentiaalinen pyyhkäisykalorimetria, dynaaminen vesiadsorptio, polarisoiva mikroskopia jne.) suoritetaan alustavasti tiettyjen etujen vahvistavin.

2.5 Eutektisen stabiilisuuden ja etujen tutkimus

Kiinan farmakopean 9015:n vuoden 2025 painoksen mukaan lääkekiteiden tutkimusta ja lääkekidemuotojen laadunvalvontaa koskevien ohjeiden mukaan stabiilisuustestin kohteena olevien vaikuttavien tekijöiden on tutkittava kidemuotoisen aineen tilan stabiilisuutta korkeassa lämpötilassa, korkeassa kosteudessa ja valoolosuhteissa; Tarkkaile, onko eutektin kidemuoto läpikiteytynyt. Saatujen eutektien morfologinen stabiilisuus tutkittiin kuukauden ajan korkeissa lämpötiloissa (60°C), korkeassa kosteudessa (92,5 % RH), voimakkaassa valossa (4500 lx) ja kiihdytetyssä (40°C, 75 % RH) olosuhteissa (näytteet otettiin 1, 5, 10, 15 vuorokaudessa, vastaavasti, käyttäen PGA-, 0- ja 3,0 RD-karaktioita). arvioi hallitsevat kidemuodot stabiilisti.

Kiteen stabiilisuus erinomaisella kidestabiiliudella Eutektinen testi simuloi tasapainoliukoisuutta ihmisen mahalaukun ja ohutsuolen pH-olosuhteissa, testaten pääasiassa tasapainoliukoisuutta suolahappoliuokseen pH=1:ssä ja fosfaattipuskurissa pH=6,8:ssa 37°C:ssa.

2.6 Eutektisten kiteiden yksikideviljelmä

FDA:n eutektisten sovellusten ohjeiden mukaan on tarpeen varmistaa, että kaksi molekyyliä esiintyy samanaikaisesti samassa hilassa, joten rakenteen vahvistamiseksi tarvitaan yksikideviljelmä.

Vaihe 1: Mittaa liuottimen liukoisuus.

Vaihe 2: Crystal 16 -rinnakkaiskiteyttimen ja vastaavien menetelmien käyttäminen, hitaita haihdutusmenetelmiä, hidasta jäähdytystä ja liuottimen diffuusiomenetelmiä käyttäen, alustava seulonta olosuhteiden varalta, jotka voivat muodostaa yksittäisiä kiteitä.

Vaihe 3: Yhdisteen ymmärryksesi perusteella voit kokeilla lisää yksikideviljelymenetelmiä

Vaihe 4: Optimoi edelleen vaiheessa kaksi (ja mahdollisesti vaiheessa kolme) saadut olosuhteet rakenneanalyysiin sopivien yksittäiskiteiden viljelemiseksi.

3. Materiaalit ja raporttimuodot

  Vaiheittaisten T&K-raporttien ja T&K-raporttien lopullisten versioiden toimittaminen (kiinaksi).

4. Projektisuunnitelma

3,Projektin aikajana