Dasatinibi

Dasatinibii on keskeinen toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjä ja sertifioitu vertailustandardi, jota käytetään laajalti kroonisen myelooisen leukemian ja Philadelphia-kromosomipositiivisen akuutin lymfoblastisen leukemian hoidossa. Sprycel®-nimellä markkinoituna vaikuttavana farmaseuttisena aineena dasatinibi on tarkoitettu potilaille, joilla on imatinibiresistentti tai -intolerantti sairaus, sekä äskettäin diagnosoitu Philadelphia-kromosomipositiivinen KML. Farmaseuttisissa laadunvalvonnassa dasatinibi toimii ensisijaisena vertailustandardina epäpuhtauksien profiloinnissa, analyyttisten menetelmien kehittämisessä ja viranomaistoimissa. Dasatinibi tunnustetaan myös useiden farmakopean ja muiden kuin farmakopean epäpuhtausstandardien perusteella, mikä tekee siitä välttämättömän ANDA-hakemuksissa ja geneeristen dasatinibin valmistajien laadunvalvontatestauksissa. Lääkeaine Dasatinibi on erittäin stabiili, kun sitä säilytetään suositelluissa olosuhteissa, ja DMSO-liuokset ovat stabiileja -20 °C:ssa jopa 2 kuukautta. Lisäksi dasatinibi toimii BCR-ABL- ja SRC-perheen kinaasien usean kohteen estäjänä, mikä osoittaa tämän hyvin karakterisoidun molekyylirungon poikkeuksellisen terapeuttisen monipuolisuuden.

 

Tuoteparametrit

---

Parametri	Erittely
Tuotteen nimi	Dasatinibi
CAS-numero	302962-49-8
Molekyylikaava	C22H26ClN7O2S
Molekyylipaino	488,01 g/mol
Ulkonäkö	Valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe
Sulamispiste	275-286 °C
Tiheys	1,408±0,06 g/cm³ (ennustettu)
pKa	10,94±0,70 (ennustettu)
Säilytysolosuhteet	Suljetaan kuivassa, säilytetään pakastimessa -20°C

 

Tehosteet ja toiminnot

---

Dasatinibii on proteiinikinaasin estäjä, joka estää BCR-ABL-kinaasia, SRC-perheen kinaaseja ja lukuisia muita selektiivisiä onkogeenisia kinaaseja, mukaan lukien c-KIT, efriini (EPH) -reseptorikinaasit ja PDGFβ reseptorit. Se on tarkoitettu ensisijaisesti sellaisten aikuispotilaiden kliiniseen hoitoon, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) krooninen myelooinen leukemia (CML) kroonisessa vaiheessa, kiihtyvässä vaiheessa tai akuutissa transformaatiovaiheessa (akuutit promyelosyyttiset ja akuutit lymfoblastiset transformaatiot), jotka ovat resistenttejä imatinibimesylaatille tai eivät siedä sitä.

 

Synteettinen reitti

---

1. Menetelmä dasatinibin valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet：

(1)N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-[[(6-kloori-2-metyyli-4-pyrimidinyyli)amino]-5-tiatsoliamidin valmistus: Huoneenlämpötilassa lisättiin 1,50 kg 2-amino-N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-5-tiatsolamidia ja 1,50 kg 2-amino-N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-5-tiatsolamidia ja 1,16 kg akloori-4,2-pyridi-imidiiniä. 50 litran reaktori. Lisättiin 13,35 kg tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitettiin typen suojassa jäähdyttäen -5 °C - 10 °C:seen lämpötilan pitäessä tällä alueella. Natrium-tert-butanolia (kokonaismäärä: 2,13 kg) lisättiin erissä 20–30 minuutin välein, jolloin jokainen lisäys ei ylittänyt 10 % kokonaistilavuudesta (enintään 200 g). Reaktioseoksen annettiin sitten reagoida 1-2 tuntia -5 °C - 10 °C:ssa, minkä jälkeen se kuumennettiin 10 °C - 30 °C:seen samalla sekoittaen, kunnes HPLC-analyysi osoitti 2-amino-N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-5-tiatsolamidin suhteen. N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-[[(6-kloori-2-metyyli-4-pyrimidinyyli)amino]-5-tiatsolamidi alle 1,5 %. Seos jäähdytettiin -10 °C - 10 °C:seen ja lisättiin tipoittain 4 mol/l suolahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 6-7. Valmistumisen jälkeen sekoitusta jatkettiin 1-2 tuntia -10 °C - 10 °C:ssa, minkä jälkeen suodatettiin. Suodatinkakku pestiin sopivalla määrällä vettä ja metanolia ja kuivattiin sitten tyhjössä 50-60°C:ssa. Yhdiste N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-[[(6-kloori-2-metyyli-4-pyrimidinyyli)amino]-5-tiatsoliformamidi saatiin 1,636 kg:n (74,06 %) saannolla.

 

(2)Raaka dabrafitinibin valmistus: Lisää huoneenlämpötilassa 1,60 kg N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-[[(6-kloori-2-metyyli-4-pyrimidinyyli)amino]-5-tiatsoliamidia, joka on saatu vaiheesta (1), sekä 1,056 kg N-hydroksietyylipiperatsiinia, 2 kg 0 toatsyylipiperatsiinia. 50 litran reaktori. Lisää 5,60 kg N-metyylipyrrolidonia ja sekoita typpisuojassa samalla kun lämmität reaktioseosta 70–75 °C:seen. Jatka sekoittamista, kunnes HPLC-analyysi osoittaa, että N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-[[(6-kloori-2-metyyli-4-pyrimidinyyli)amino]-5-tiatsoliamidi/dabrafitinibin pitoisuus laskee alle 0,5 %:n. Jäähdytä seos sitten 15–30 °C:seen, lisää 22,4 kg dikloorimetaania ja sekoita 0,5–1,0 tuntia. Suodata jäännös; Pese syntynyt suodatinkakku sopivalla määrällä dikloorimetaania, kuivaa tyhjiössä 50–60°C:ssa 4–6 tuntia. Palauta kuivattu suodatuskakku reaktoriin, lisää 5,60 kg N-metyylipyrrolidonia, kuumenna 35–45 °C:seen ja sekoita, kunnes liukeneminen tapahtuu. Suodata uudelleen; lisää suodos reaktoriin, lisää 19,2 kg dikloorimetaania sekoittaen, jäähdytä sitten 15–30 °C:seen ja sekoita 0,5–1,0 tuntia. Suodata seos, huuhtele suodatinkakku riittävällä määrällä dikloorimetaania ja kuivaa se tyhjössä 50–60 °C:ssa, jolloin saadaan 1,9 kg raakaa dabrafitinibia 96 %:n saannolla.

 

 

(3)Jalostettu dasatinibi: Lisää 1,90 kg vaiheessa (2) saatua raakaa dasatinibia ja 45,0 kg vedetöntä metanolia reaktoriin, sekoita, huuhtele typellä ja nosta lämpötilaa vähitellen palautusjäähdyttäen jatkaen sekoittamista 1–2 tuntia. Jäähdytä seos 59–63 °C:seen, lisää siemenkiteet ja sekoita 59–63 °C:ssa 0,5–1 tuntia. Jäähdytä sitten liuosta tasaisesti nopeudella 2–5 °C 10 minuutissa, kunnes lämpötila on 5–10 °C, minkä jälkeen sekoitetaan vakiolämpötilassa 0,5–1 tunnin ajan. Suodata tuote; saatu suodatinkakku pestään sopivalla määrällä metanolia. Suodatinkakku kuivataan gradienttikuumennuksessa: ensin 38–42 °C:ssa vakiopainoon asti, sitten tyhjössä 48–52 °C:ssa vakiopainoon asti ja lopuksi tyhjiössä 76–80 °C:ssa vakiopainoon asti, jolloin saadaan lopullinen dasatinibituote 1,252 kg ja saanto 65,9 %. HPLC-analyysi osoittaa epäpuhtauspitoisuuden olevan alle 0,1 %.

Sovellus

---

Dasatinibii on tarkoitettu krooniseen myelooiseen leukemiaan, joka on resistentti tai ei siedä hoito-ohjelmia, mukaan lukien imatinibimesylaattia.

Ota yhteyttä

---

Ota yhteyttä Cosperpharmiin saadaksesi dasatinibia, joka yhdistää poikkeuksellisen puhtauden ohjelmasi vaatimaan dokumentaatioon ja toimitusvarmuuteen. Edistätpä yleistä dasatinibi-aloitetta, kehität vakautta osoittavia menetelmiä tai laajennat kaupallista tuotantoa, tiimimme on valmis tekemään yhteistyötä kanssasi.