Taustatekniikka
Cagrilintide on uusi pitkävaikutteinen asyloitu amyliinianalogi. Amyliinireseptorin (AMYR) ja kalsitoniini G-proteiiniin kytketyn reseptorin (CTR) ei-selektiivisenä agonistina se on syklinen polypeptidi, joka koostuu 38 aminohaposta. Sen sekvenssi sisältää 38 aminohappoa ja pari disulfidisidosta. Cagrilintide voi merkittävästi vähentää kehon painoa ja ruoan saantia, ja sillä on potentiaalia liikalihavuuden tutkimuksessa. Amyliini on toinen nälkään ja kylläisyyteen liittyvä hormoni GLP-1-signalointireitin ulkopuolella.
Cagrilintide voi vähentää energian saantia, säädellä ruokavalintoja ja mieltymyksiä, vaikuttaa glukoosia säätelevästi erittymällä yhdessä insuliinin kanssa, estää aterian jälkeistä glukagonin vapautumista ja viivyttää mahalaukun tyhjenemistä. Sillä on ilmeisiä etuja diabeteksen, liikalihavuuden, metabolisen oireyhtymän, sydän- ja verisuonitautien ja muiden näkökohtien hoidossa, ja sillä on laaja kysyntä ja sovellusmahdollisuudet.
Cagrilintide kemiallinen rakennekaava
Perustiedot
englantiName：Cagrilintide
Yrityksen numero：GT-F064
CAS：1415456-99-3
Syhtälö：γ-Glu-Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Arg-His-Ser-Ser-Asn-As n-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Pro-NH2 (disulfidisilta:cys4-cys9)
MolekulaarinenFormula：C194H312N54O59S2
MolekulaarinenPaino：4409.01
Käytetyt raaka-aineetCagrilintide
Synteettinen reitti
Cagrilintide-valmistelukaavio
(1)ValmisteluCagrilintidePeptidihartsi
Ota 1,5 mmol ensimmäistä suojattua aminohappoa ja 1,5 mmol HOBT:tä, liuotetaan sopivaan määrään DMF:a ja jäähdytetään 0-15 °C:seen; ota vielä 1,5 mmol DIC:tä, lisää se hitaasti suojatun aminohapon DMF-liuokseen sekoittaen ja sekoita reaktiota 10 minuuttia 0-15 °C:ssa aktivoidun suojatun aminohappoliuoksen saamiseksi, joka laitetaan sivuun.
Ota 0,5 mmol aminohartsia (substituutioaste 0,42 mmol/g), turvota sitä DMF-liuoksella 60 minuuttia, poista suojaus 20-prosenttisella Pip/DMF-liuoksella 30 minuutin ajan, pese ja suodata reagoivan hartsin saamiseksi.
Lisää aktivoitu ensimmäinen suojattu aminohappoliuos reagoitavaan hartsiin, suorita kytkentäreaktio 25-35 °C:ssa 120-300 minuuttia, suodata ja pese, jotta saadaan hartsi, joka sisältää yhden suojatun aminohapon: Fmoc-Pro-Resin.
Käytä samaa menetelmää kuin yllä, käytä peräkkäin 2.–38. suojattuja edellä mainittuja aminohappoja tai fragmentteja:Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Pro-OH·H2O，Fmoc-Pro-OH·H2O，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Pro-OH·H2O，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Pro-OH·H2O，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Ala-OH·H2O，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ala-Thr(psi(Me,Me)pro)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Ala-Thr(psi(Me,Me)pro)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Glu-OtBu，Mono-tert-butyyli-eikosaanidioaatti, joka tuottaa 4,98 g karmegliptiinipeptidihartsia
(2)Raakaöljyn valmistusCagrilintide lineaarinen peptidi
Ota 4,49 g karfiltsomibipeptidihartsia, lisää TFA:n sekoitettu liuos, sekaliuoksen suhde on TFA:EDT/Tis/fenoli/H20 = 87,5:2,5:5:2,5:2,5 ja annostus on 8 ml per gramma hartsia; sekoita reaktiota 20-30 °C:ssa 3 tuntia, suodata reaktioseos hiekkasydänsuppilolla, kerää suodos, pese hartsi pienellä määrällä TFA:ta 3 kertaa, yhdistä suodokset, lisää MTBE:tä saostusta varten, pese sakka MTBE:llä 3 kertaa ja pumppaa kuivaksi saadaksesi luonnonvalkoista peptidiä, joka on 2,08 g karfilia.b.
(3)Raaka Cagrilintide syklisen peptidiliuoksen valmistus
Ota 0,50 g raakaa lineaaristaCagrilintidipeptidi, valmista raaka lineaarinen peptidiliuos pitoisuudella 5,0 mg/ml, lisää 5 ml DMSO-liuosta tipoittain sekoittaen ja anna reagoida 20-30 ℃:ssa 20 tuntia, jolloin saadaan raaka syklinen kagrilintidipeptidiliuos.
(4)Valmistus jalostettuCagrilintidipeptidi
Ota raakaCsyklistä arglitidipeptidiliuosta ja suodata se 0,45 μm:n mikrohuokoisella sekasuodatinkalvolla；
Puhdista ja valmista käyttämällä korkean erotuskyvyn nestekromatografiaa ja kerää talteenCarragliptiinifraktiot；
Puskurin vaihtoon käytettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografiaa. Pääpiikki puskurinvaihdon jälkeen kerättiin ja sen puhtaus havaittiin analyyttisellä nestekromatografialla. Pääpiikkiliuokset puskurinvaihdon jälkeen yhdistettiin, väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin karbotidin etikkahapon vesiliuos, joka pakastekuivattiin, jolloin saatiin 152,18 mg puhdistettua karbotidia, jonka puhtaus oli 99,58 %, yksittäinen maksimiepäpuhtaus oli 0,09 %, kokonaissaanto 31,87 % ja 0,409 moolimassaa.
HPLC kaavio
MS-kaavio
Yllä olevat esimerkit osoittavat, että verrattuna vaiheittaiseen kytkentäsynteesiprosessiin, esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saadun tuotteen puhtaus on yli 99,0 % ja jokainen yksittäinen epäpuhtaus on alle 0,1 %, mikä parantaa tuotteen laatua ja kokonaissaantoa. Prosessi on yksinkertainen ja helppo hallita, sillä on korkea teollistumisaste, ja sillä on laajat käytännön arvot ja sovellusmahdollisuudet.
Ota yhteyttä
Puhelin: +86-18986204913
Puh: +86-027-83338163
Sähköposti: info@cosperpharma.com
![1-bentsyyli-4-hydroksi-2-metyyli-1 H-bentso[d]imidatsoli-6-karboksyylihappo](/upload/8820/1-benzyl-4-hydroxy-2-methyl-1h-benzo-d-imidazole-6-carboxylic-acid-894330.png "1-bentsyyli-4-hydroksi-2-metyyli-1 H-bentso[d]imidatsoli-6-karboksyylihappo")
![tert-butyyli (S)-2-(4-fluori-3,5-dimetyylifenyyli)-4-metyyli-3-(2-okso-2,3-dihydro-1 H-imidatsol-1-yyli)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyratsolo[4,3-c]pyridiini-5-karboksylaatti](/upload/8820/tert-butyl-s-2-4-fluoro-3-5-dimethylphenyl-4-methyl-3-2-oxo-2-3-dihydro-1h-imidazol-1-yl-2-4-6-7-tetrahydro-5h-pyrazolo-4-3-c-pyridine-5-carboxylate-5455.webp "tert-butyyli (S)-2-(4-fluori-3,5-dimetyylifenyyli)-4-metyyli-3-(2-okso-2,3-dihydro-1 H-imidatsol-1-yyli)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyratsolo[4,3-c]pyridiini-5-karboksylaatti")
