Ibrutinib

Ibrutinibi on ensimmäinen‑sisään‑luokan peruuttamaton BTK-inhibiittori, joka on muuttanut B:n hoitomaisemaa‑solujen pahanlaatuiset kasvaimet. Kohdennettuna kovalenttisena lääkkeenä ibrutinibi muodostaa kovalenttisen sidoksen Cys481:n kanssa ATP:ssä‑BTK:n sitova tasku, mikä johtaa tehokkaaseen ja jatkuvaan entsyymien estoon. Ibrutinibillä on IC₅00,5 nM BTK:lle ja on selektiivinen BTK:lle kinaasientsyymien seulontapaneelia vastaan. Ibrutinibi estää BTK:n autofosforylaatiota, PLC:n fosforylaatiotaγja ERK:n fosforylaatio, mikä estää B‑solujen aktivointi ja B‑solu‑välitetty signalointi. Ibrutinibi on hyväksytty vaippasolulymfoomaan, krooniseen lymfaattiseen leukemiaan, Waldenströmisisään‘s makroglobulinemia ja krooninen siirrännäinen‑vastaan‑isäntätauti, joka on yksi menestyneimmistä esimerkeistä kohdistetusta kovalenttisesta lääkekehityksestä.

 

Tuoteparametrit

---

Parametri	Erittely
Tuotteen nimi	Ibrutinib
CAS-numero	936563-96-1
MDL-numero	MFCD20261150
Molekyylikaava	C25H24N6O2
Molekyylipaino	440,5 g/mol
Ulkonäkö	Valkoinen soli
Sulamispiste	153 - 158 °C
Kiehumispiste	715,0 ± 60,0 °C (ennustettu)
Tiheys	1.34
Säilytysolosuhteet	-20℃

 

Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjät

---

Ibrutinibi on Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä, joka on tarkoitettu kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) ja vaippasolulymfooman (MCL) hoitoon. Sekä MCL että CLL ovat B-solujen non-Hodgkin-lymfoomia, joille on ominaista tulenkestävä luonne ja korkea uusiutumisaste. Tavanomaiset kemoterapeuttiset hoito-ohjelmat eivät ole spesifisiä, ja ne aiheuttavat usein asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia. Ibrutinibi sitoutuu selektiivisesti BTK:hen, joka on välttämätön B-lymfosyyttien muodostumiselle, erilaistumiselle, signaloinnille ja eloonjäämiselle, inhiboi palautumattomasti BTK:n aktiivisuutta ja estää tehokkaasti kasvainsolujen proliferaatiota ja elinkelpoisuutta. Se imeytyy nopeasti suun kautta ja saavuttaa huippupitoisuudet plasmassa 1:n sisällä–2 tuntia, ja haittavaikutukset luokitellaan luokkaan 1 tai 2, mikä asettaa sen uudeksi hoitovaihtoehdoksi CLL:n ja MCL:n hoidossa. 13. marraskuuta 2013 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) myönsi Chemicalbook-ohjelman puitteissa nopeutetun hyväksynnän Pharmacyclicsin ja Johnson & Johnsonin kehittämälle Imbruvicalle (tuotenimi: Ibrutinib) harvinaisen aggressiivisen hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon.—vaippasolulymfooma (MCL). Ibrutinibi edustaa luokkansa ensimmäistä oraalista BTK-estäjää, ja FDA myönsi sille Breakthrough Therapy -nimityksen helmikuussa 2013, minkä jälkeen se hyväksyttiin MCL:n hoidoksi 13.11.2013 ja CLL:n hoitoon 12.2.2014. Tämä lääkeaine sitoutuu selektiivisesti kovalenttisesti kysteiinitähteeseen (Cys-481) kohdeproteiinin Btk aktiivisessa kohdassa inhiboen palautumattomasti BTK-aktiivisuutta ja siten tehokkaasti estämään kasvaimen migraatiota B-soluista imukudoksiin, jotka ovat mukautuneet kasvaimen kasvun mikroympäristöön.

 

Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) ja vaippasolulymfooma (MCL)

---

Krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL) on krooninen hematologinen pahanlaatuinen syöpä, jolle on tunnusomaista morfologisesti kypsien lymfosyyttien epäonnistuminen normaalin apoptoosin läpi, mikä sen sijaan johtaa klooniseen lisääntymiseen imusolmukkeissa. CLL:llä on tietty perinnöllinen perintö ja se edustaa yhtä B-solun non-Hodgkin-lymfooman (NHCL) yleisimmistä alatyypeistä. Vaippasolulymfooma (MCL) on harvinainen B-solujen NHL, jonka osuus on noin 5 %.–10 % kaikista NHL-tapauksista, joilla on sekä pahanlaatuisille lymfoomille tyypillinen tulenkestävä luonne että aggressiivinen käyttäytyminen. MCL on haastava diagnosoida, sillä noin 85 % potilaista diagnosoidaan pitkälle edenneissä vaiheissa (vaihe III–IV); se on myös altis uusiutumiselle ja sillä on alhaisin pitkän aikavälin eloonjäämisaste lymfoomaalatyypeistä. Kliinisiä oireita ovat usein korkea kuume, väsymys, splenomegalia, lymfadenopatia, maha-suolikanavan osallistuminen ja neurologinen infiltraatio.

 

Nykyinen ensilinjan CLL-hoito-ohjelma on FCR-ohjelma, jossa yhdistyvät fludarabiini (F), syklofosfamidi (C) ja rituksimabi (R). Tämä hoito-ohjelma osoittaa tiettyä tehoa, mutta etenemisvapaa eloonjäämisaste on vain 38 %, ja asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia havaitaan ajoittain. MCL:ssä käytetään yleisesti antrasykliinejä tai suuria sytarabiiniannoksia sisältäviä lääkkeitä; nämä aineet ovat kuitenkin yleensä epäherkkiä tavanomaisille kemoterapia-ohjelmille. Lukuisten hoitovaihtoehtojen käytöstä huolimatta potilaan kokonaiseloonjääminen ei ole merkittävästi pidentynyt [5]. Vaikka MCL-hoidossa on käytetty yhdistelmäkemoterapiahoitoja, joissa yhdistetään lääkkeitä monoklonaalisten vasta-aineiden kanssa, niillä on merkittävää toksisuutta, ja infektioiden ilmaantuvuus on noin 14 % ja luokka 3–4 haittavaikutusten määrä jopa 87 %. Siksi on tarpeen kehittää elinkelpoisempia hoitostrategioita ja erittäin tehokkaita, turvallisia terapeuttisia aineita.

 

Aineenvaihdunta ja eliminaatio

---

Ibrutinibi metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -entsyymien (CYP3A ja vähäisemmässä määrin CYP2D6) vaikutuksesta, jolloin syntyy erilaisia ​​metaboliitteja. Näistä aktiivinen metaboliitti PCI-45227 on dihydrodioliyhdiste, jolla on inhiboiva vaikutus BTK:ta vastaan. Verrattuna ibutinibiin tällä metaboliitilla on voimakkaampi BTK:n esto, noin 15 kertaa suurempi kuin ibutinibi. Vakaan tilan olosuhteissa PCI-45227:n keskimääräinen aineenvaihduntanopeus vaihtelee välillä 1-2 Chermat8. Ibutinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) on noin 1000 l/h ja puoliintumisaika (t1/2) on 4–6 tuntia. Ibutinibi esiintyy elimistössä pääasiassa metaboliitteina ja erittyy ulosteen mukana. Tutkimuksissa, joissa annettiin suun kautta radioleimattua ibutinibia, joka on leimattu¹⁴C terveillä koehenkilöillä lähes 90 % radioaktiivisuudesta eliminoitui 168 tunnin kuluessa; Suurin osa (noin 80 %) erittyi ulosteen kautta, noin 10 % virtsan kautta ja noin 1 % muuttumattomana ulosteen mukana.

 

Ibrutinibin eliminaatio ei vaihtele iän mukaan (37–84 vuotta) tai sukupuoli; systeeminen altistus on kuitenkin kuusi kertaa suurempi potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta, verrattuna terveisiin henkilöihin.

 

Ota yhteyttä

---

Tarvitsetko ibrutinibia BTK-estäjäohjelmaasi, ANDA-hakemusta tai tutkimussovellusta varten? Ota yhteyttä Cosperpharmiin jo tänään saadaksesi hintaa, asiakirjoja ja teknistä tukea.