FDA hyväksyi 19. maaliskuuta 2026 lineriksibatin kolestaattisen kutinan hoitoon aikuispotilailla, joilla on PBC. Se on ensimmäinen lääke, joka kohdistuu erityisesti PBC:hen liittyvään kutinaan, ja sen vaikutusmekanismi on ileal sappihapon kuljettajan (IBAT) estäjä.
1、Farmaseuttinen synteesireitti
Vuonna 2013 GSK raportoi lääkekemian reitistä J. Med. Chem. Alkaen yhdisteestä 1, metyyliryhmän selektiivinen poistaminen tuottaa yhdisteen 2. Fenolihydroksyyliryhmä muunnetaan OTf:ksi, jota seuraa karbonylointi, jolloin saadaan yhdiste 4. Esteriryhmän pelkistys ja sitä seuraava bromaus antaa bentsyylibromidin 4a, joka sitten substituoidaan, jolloin saadaan kohdetuote lineriksibaatiksi.
Yhdisteen 1 rakenne on liian lähellä API:n rakennetta, joten se ei sovellu käytettäväksi rekisteröitynä lähtöaineena. Lisäksi demetylointiprosessilla ei ole selektiivisyyttä, ja voidaan saada yhdisteitä, joissa on 7/8 fenolisia hydroksyyliryhmiä (47:53), jotka vaativat erotuksen kiraalisella valmistuksella. Seuraavat vaiheet ovat suhteellisen tavanomaisia, ja riippumatta siitä, käytetäänkö substituutiota tai pelkistävää aminointia, sillä on vain vähän vaikutusta koko prosessin ohjaukseen. Siksi prosessin optimoinnin painopiste on yhdisteen 2 valmistamisessa.
2、Patentti US2017210717A1 esittää kaksi synteesimenetelmää. Kaaviossa 1 käytetään klassista erotusmenetelmää kahden kiraalisen keskuksen rakentamiseksi: fenyyli-2-metoksiasetaattia käsitellään rikkimonokloridilla, minkä jälkeen suoritetaan esterihydrolyysi ja pelkistys sinkillä tiofenolin (A) saamiseksi. Tiofenolia (A) käytetään epoksidirenkaan avaamiseen (±)-2-butyylietyylioksiraani ja sitten tertiäärinen alkoholi (B) käsitellään klooriasetonitriilillä happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan klooriasetamidi (C), joka muunnetaan sitten välituotteeksi (E) pilkkomalla klooriasetamidi tiourealla ja sen jälkeen klassisella erotuksella dibentsoyyli-L-viinihapolla. Välituote (E) bentsoyloidaan trifluorimetaanisulfonihapolla ja bentsoyylikloridilla välituotteen (H) saamiseksi. Välituote (H) syklisoidaan, mitä seuraa sulfidin hapetus sulfoniksi, seuraava imiinin pelkistys ja klassinen erotus (+)-kamferisulfonihapolla, jolloin saadaan välituote (G), joka muutetaan sitten välituotteeksi (H). Välituote (H) muunnetaan kohdeyhdisteeksi käyttämällä patenttijulkaisussa WO 2011/137 135 esitettyä menetelmää.
3、Patentissa US2017210717A1 esitetyssä kaaviossa 2 käytetään kiraalisia materiaaleja ja asymmetristä hydrausmenetelmää kiraalisten keskusten rakentamiseksi, mikä ylpeilee suuremmalla tehokkuudella. Välituote L valmistetaan välituotteesta A ja kiraalisesta raaka-aineesta K. Koska kiraalisen raaka-aineen K enantiomeerinen ylimäärä (ee) saattaa olla riittämätön, on lisättävä viinihappojohdannaista kiraalisen puhtauden parantamiseksi, ja imiini pelkistetään asymmetrisellä hydrauksella. Patentissa ei esitetä esimerkkiä, mikä osoittaa, että tämä prosessi saattaa vaatia lisäoptimointia. Yhteenvetona voidaan todeta, että lineriksibatin synteesiä varten yhdiste L tai E voidaan valita lähtöaineeksi, ja yhdiste G saadaan molekyylinsisäisellä asymmetrisellä pelkistävällä aminoinnilla, jota seuraa sarja reaktioita aktiivisen farmaseuttisen ainesosan (API) valmistamiseksi. Yhteenveto: Tällä hetkellä ensilinjan lääke primaarisen sappikolangiitin (PBC) hoitoon on ursodeoksikolihappo (UDCA), ja toisen linjan lääke obetikolihappo (OCA) on vedetty pois markkinoilta tehokkuusongelmien vuoksi. Vuonna 2024 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi peroksisomiproliferaattoriaktivoidun reseptorin (PPAR).α/δ kaksoisagonisti elafibranor ja selektiivinen PPARδ agonisti seladelpar. Lineriksibaatti on ensimmäinen ja tällä hetkellä ainoa lääke, joka on erityisesti hyväksytty PBC-peräiseen kutinaan, kun taas muut lääkkeet kohdistuvat pääasiassa taudin etenemiseen tai biokemiallisiin indikaattoreihin, mikä tarjoaa enemmän vaihtoehtoja PBC-potilaille.
Yhteenvetona voidaan todeta, että lineriksibatin synteesiä varten yhdiste L tai E voidaan valita lähtöaineeksi, yhdiste G saadaan molekyylinsisäisellä asymmetrisellä pelkistävällä aminoinnilla ja API valmistetaan sarjalla reaktioita.
Ota yhteyttä
Suojaa Linerixibatin välitoimitusketjusi Cosperpharmilla. Tarjoamme tärkeitä lähtöaineita, jotka muodostavat Linerixibatin synteettisen reitin perustan:
5-merkapto-2-metoksifenoli (CAS 69845-06-3) – aromaattisen rikin ydinlähde, joka muodostaa lineriksibatin molekyylirungon perusrungon.
(±)-2-butyyli-2-etyylioksiraani (CAS 22385-79-1) – Keskeinen tertiäärinen epoksidirakennuspalikka alkyylisivuketjun rakentamiseen, dokumentoitu käyttö Lineriksibatin (GSK2330672) synteesireitillä.
Dimetyyli-3-aminopentaanidioaatti (CAS 77313-09-8) – Olennainen amiinisivuketjun rakennuspalikka, joka yhdistyy ytimeen pelkistävän aminoinnilla.
Cosperpharm toimittaa Linerixibat API:n (saatavilla COA ja MOA) ja sen tärkeimmät välituotteet. Ota meihin yhteyttä jo tänään keskustellaksesi vaatimuksistasi, pyytääksesi näytteitä tai saadaksesi tarjouksen – olemme täällä tukemassa Linerixibat APIn ja välituotteiden hankintatarpeitasi.
