Projektin esittely
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi 24. joulukuuta 2020 Vibeoglonin potilaiden hoitoon, joilla on pakkovirtsankarkailu (UUI) sekä yliaktiivinen virtsarakko (OAB), jolle on ominaista virtsaamispakko ja -tiheys. Tämä lääke on pienimolekyylinenβ3-adrenergisen reseptorin agonisti, joka auttaa rentouttamaan detrusor-lihasta, mahdollistaen virtsarakon pidättämisen enemmän virtsaa ja siten lievittää OAB-oireita.
Vibegron Molekyylikaava:C26H28N4O3，Molekyylipaino:444.53
CAS：1190389-15-1
IUPAC-nimi：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroksi(fenyyli)metyyli)pyrrolidin-2-yyli)metyyli)fenyyli)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidiini-6-karboksamidi。
SsynteettinenRulos
Vuonna 2018 Merck raportoi Vibeiglonin synteettisen reitin, joka käyttää dynaamista kineettistä erottelukykyä (DKR) tuottaakseen tehokkaasti kiraalisia aminoalkoholeja. Esimerkiksi rasemisoivan aineen (kuten ruteniumkatalyytin) läsnä ollessa ketoni pelkistetään entsymaattisesti alkoholiksi, kun taas reagoimaton ketoni läpikäy jatkuvan rasemisoinnin, kunnes kaikki ketonit muuttuvat yksienantiomeerialkoholeiksi, jolloin saavutetaan 100 %:n teoreettinen saanto.
Vaihe 1: Tetrametoksipiperidiinioksidi hapettaa alkoholin aldehydiksi, joka sitten altistetaan Strecker-reaktiolle, jota seuraa Boc-suojaus, jolloin saadaan raseeminen aminonitriili.
Strecker-reaktio: ① Aldehydin/ketonin kondensaatio amiinin kanssa: Ensin aldehydi tai ketoni reagoi amiinin kanssa muodostaen imiinin; ② Reaktio syaania muodostavan reagenssin kanssa: Syntynyt imiini reagoi sitten syaania muodostavan reagenssin kanssa, jolloin muodostuu α-aminoasyylikloridia.
Vaihe 2: Raseeminen ketoni saadaan saattamalla Grignard-reagenssi reagoimaan syanoryhmän kanssa.
Vaihe 3: Tämä vaihe sisältää dynaamisen kineettisen katkaisun, jossa käytetään ketoreduktaasia (KRED-p301) konvertoimaan (R)-385 aminoalkoholiksi, reaktion saannolla 95 % ja enantioselektiivisyydellä (ee) jopa 99,4 %.
Vaihe 4: Sonagashira-kytkentä
Vaihe 5: Molekyyliensisäinen renkaan muodostus alkalisissa olosuhteissa, jolloin saadaan raakaa pyrrolidiinialkoholia
Vaihe 6: TMS suojaa hydroksyyliryhmän muodostaen siloksaanieetterin, jota seuraa hydraus (tämän vaiheen aikana steerisesti estynyt siloksaanieetteri varmistaa erinomaisen selektiivisyyden imiinin pelkistykselle, saannolla 95:5).
Vaihe 7: Amidisidoksen muodostus, jolloin saadaan Vebeglong 93 %:n saannolla.
Viitteet
[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, F. L.; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, A. P.; Alvizo, O. Vibegronin synteesi, jonka mahdollistaa ketoreduktaasi, joka on rationaalisesti suunniteltu korkean Ph:n dynaamiseen kineettiseen vähentämiseen. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 6863–6867.
[2] Edmondson, S. D.; Zhu, C.; Kar, N. F.; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et ai. Vibegronin löytö: Tehokas ja selektiivinen B3-adrenerginen reseptoriagonisti yliaktiivisen virtsarakon hoitoon. J. Med. Chem. 2016, 59, 609–623.
-
