4-KLOORI-7-((2-(TRIMETYLISILYYLI)ETOKSI)METYLI)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINI

4-kloori-7-((2-(trimetyylisilyyli)etoksi)metyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini on keskeinen synteettinen välituote, jota käytetään ruksolitinibi-vorinostaattikonjugaattijohdannaisten suunnittelussa ja valmistuksessa, ja niillä on kaksinkertainen estovaikutus Janushis- kinaasia (HDAC)-asetyylia (JAK) vastaan. Monipuolisena kemiallisena rakennuspalikkana 4-kloori-7-((2-(trimetyylisilyyli)etoksi)metyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinillä on keskeinen rooli ruksolitinibin (INCB028050/LY3009104) synteesissä, joka on JAK myelo1:n voimakas hoito ja JAK myelo2:n estäjä. polysytemia vera. 4-kloori-7-((2-(trimetyylisilyyli)etoksi)metyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini toimii myös baritsitinibin epäpuhtautena 31 (nimetty farmakopean standardeissa), joten se on välttämätön vertailustandardi analyyttisten menetelmien kehittämisessä, menetelmän validoinnissa ja uusien sovellusten laadunvalvonnassa (AMV) (ANDA) . Trimetyylisilyyliryhmä 4-kloori-7-((2-(trimetyylisilyyli)etoksi)metyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinissä parantaa yhdisteen stabiilisuutta ja yhteensopivuutta erilaisissa reaktio-olosuhteissa, mikä mahdollistaa tehokkaan käsittelyn ja derivatisoinnin, mikä laajentaa entisestään sen käyttökelpoisuutta erilaisissa kemiallisen synteesin työnkuluissa.

Tuoteparametrit

Synteettinen reitti

4-kloori-7-((2-(trimetyylisilyyli)etoksi)metyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini valmistetaan kaupallisesti saatavan 4-kloori-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinin SEM-suojauksella käyttämällä natriumhydridiä emäksenä ja 2-(trimetyylisilyyli)etoksiyhdisteenä SEM-rekylyloivana kloori-etoksi.

Toimenpide (kirjallisuuden vahvistamasta protokollasta):

1. Liuota 4-kloori-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini inertissä ilmakehässä (typpi tai argon) vedettömään DMF:ään.

2. Lisää natriumhydridiä (NaH) ja anna seoksen sekoittua ympäristön lämpötilassa N-7-aseman deprotonoimiseksi.

3. Jäähdytä reaktioseos 0 °C:seen.

4. Lisää hitaasti jäähdytettyyn seokseen liuos, jossa on 2-(trimetyylisilyyli)etoksimetyylikloridia (SEM-Cl) liuotettuna DMF:ään.

5.Sekoita saatua seosta huoneenlämmössä, kunnes täydellinen konversio on saavutettu (noin 1–2 tuntia).

6. Sammuta reaktio lisäämällä jääetikkaa ylimääräisen emäksen neutraloimiseksi.

7. Laimenna reaktioseos puhtaalla vedellä.

8. Uuta tuote etyyliasetaatilla.

9. Pese yhdistetyt orgaaniset kerrokset kyllästetyllä suolavedellä.

10. Konsentroi orgaaninen kerros alennetussa paineessa liuottimen poistamiseksi.

11. Puhdista raakatuote silikageelipylväskromatografialla käyttämällä sopivaa eluenttijärjestelmää (esim. etyyliasetaatti/heksaani).

12. Tuote saadaan värittömänä öljynä, joka kiteytyy lisättäessä siemenkiteitä, jolloin saadaan valkoisia kiteitä.

Sovellusskenaariot

1.Ruxolitinib API Manufacturing

Ruksolitinibin (Jakafi®) keskeisenä rakennuspalikkana tämä SEM-suojattu välituote läpikäy peräkkäisen suojauksen poiston, aminoinnin ja funktionalisoinnin JAK1/JAK2-estoon vaadittavan JAK-spesifisen sivuketjun lisäämiseksi. Geneeristen tuotteiden valmistajat vaativat johdonmukaista, erittäin puhdasta materiaalia varmistaakseen API-vastaavuuden ja säännösten noudattamisen.

2. Baricitinib API Manufacturing

Samalla tavalla tämä yhdiste on baritsitinibin (Olumiant®) avainvälituote, joka kulkee rinnakkaisen synteettisen reitin kautta, joka asentaa baritsitinibille ominaisen sivuketjun 4-kohtaan SEM-suojauksen poistamisen jälkeen.

3. Epäpuhtaus 31 -viitestandardi

Tämä yhdiste on nimeltään Baricitinib Inpurity 31 farmakopean standardeissa. Analyyttiset laboratoriot, CRO:t ja geneeristen tuotteiden valmistajat käyttävät sitä sertifioituna vertailustandardina epäpuhtauksien profiloinnissa, menetelmän validoinnissa (AMV), laadunvalvontatestauksessa (QC) ja pakotettujen hajoamistutkimuksissa baritsitinibin API:lle ja valmiille lääketuotteelle .

4.JAK/HDAC Dual Inhibitor Research

4-kloori-7-((2-(trimetyylisilyyli)etoksi)metyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä käytetään ruksolitinibi-vorinostaatin konjugaattijohdannaisten suunnittelussa ja valmistuksessa, joiden potentiaalia JAK:n ja HDAC:n kaksoisestäjiksi on tutkittu. Se on lupaava strategia syövän ja tulehdusreitin hoitoon.

5. Suunnattu litiaatio ja C-6-funktionalisointi

SEM-ryhmä sallii ortolitian C-6-asemassa käyttämällä organolitiumemäksiä, mitä seuraa elektrofiilinen sammutus aldehydeillä, ketoneilla tai jodilla 6-substituoitujen pyrrolopyrimidiinijohdannaisten muodostamiseksi. Tämä ominaisuus mahdollistaa SAR-tutkimukset kinaasi-inhibiittoreiden tehokkuuden ja selektiivisyyden optimoimiseksi.

6. Nukleofiilisen aromaattisen substituution (SNAr) kirjastosynteesi

Elektronivapaa pyrimidiinirengas, jossa on klooria poistuva ryhmä 4-asemassa, käy läpi SNAr-reaktioita primaaristen ja sekundaaristen amiinien, alkoksidien ja tiolien kanssa. Tuloksena saadut 4-substituoidut tuotteet toimivat tukirakenteina yhdistekirjastojen rakentamiselle, jotka kohdistuvat laajaan valikoimaan kinaaseja JAK:n lisäksi, mukaan lukien BTK-, EGFR- ja CDK-perheet.

7.ANDA / NDA:n säännöstenmukainen arkistointituki

Geneeristen valmisteiden valmistajille, jotka jättävät ANDA (Abreviated New Drug Applications) ruksolitinibille tai baritsitinibille, tämä välituote (tai sen epäpuhtauksien standardimuoto) on kriittinen osa analyysimenetelmän validointipakettia. Sitä käytetään järjestelmän soveltuvuustestauksessa, spesifisyystutkimuksissa ja epäpuhtauksien profiloinnissa osana ICH Q2(R1) -validointimenetelmää.

8. Analyyttisten menetelmien kehittäminen ja validointi

Käytetään HPLC- ja UPLC-menetelmien kehittämiseen, validointiin ja siirtämiseen pyrrolopyrimidiinipohjaisille API:ille. Tukee selektiivisyysarviointia, LOD/LOQ-määritystä, tarkkuus- ja tarkkuustutkimuksia sekä kestävyystestausta kaupalliseen laadunvalvontaan.

9. Prosessin kehittäminen ja laajennus

Farmaseuttiset prosessikemistit käyttävät tätä välituotetta reaktion optimointiin, epäpuhtauksien kartoittamiseen ja JAK-estäjien skaalautuvien kaupallisten valmistusreittien kehittämiseen. Cosperpharm tarjoaa karakterisointidataa ja prosessitukea saumattomaan skaalautumiseen laboratoriosta koelaitokseen.

10. Forced Degradation Studies

Käytetään epäpuhtausmarkkerina pakotetuissa hajoamistutkimuksissa (hapetus-, lämpö-, fotolyyttiset, hydrolyyttiset ja emäksiset/happamat stressiolosuhteet) prosessiin liittyvien epäpuhtauksien muodostumisen seuraamiseksi ja JAK-inhibiittoriformulaatioiden analyyttisten menetelmien stabiiliuden osoittavan voiman vahvistamiseksi.

Tuotteen laadunvarmistus

Cosperpharm on perustanut kattavan laadunvarmistusjärjestelmän 4-kloori-7-((2-(trimetyylisilyyli)etoksi)metyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinille, joka täyttää sekä farmaseuttisten välituotteiden valmistuksen että vertailustandardisovellusten tiukat odotukset:

Perusteellinen analyyttinen karakterisointi. Jokaiselle tuotantoerälle suoritetaan monitekninen analyyttinen vapautumistesti: HPLC-puhtaus (≥ 98 %, standardilaatu, täydellinen kromatografinen jäljitettävyys ja integroinnin yhteenveto), ulkonäön varmistus (valkoisesta luonnonvalkoiseen kiinteään aineeseen) ja soveltuvin osin ¹H NMR- ja MS-vahvistus molekyylien identiteetistä. Fyysisten ominaisuuksien todentaminen (taitekerroin, tiheysviite) suoritetaan vahvistettujen spesifikaatioiden mukaisesti.

Erän täydellinen jäljitettävyys säilytysnäytteillä. Raaka-aineiden hankinnasta (4-kloori-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini ja SEM-Cl hankittu päteviltä toimittajilta) SEM-suojaukseen, puhdistukseen, kiteyttämiseen, kuivaamiseen ja lopulliseen pakkaamiseen, jokainen vaihe on täysin dokumentoitu ja jäljitettävissä. Jokainen erä saa yksilöllisen eränumeron, jossa on riittävästi säilytysnäytteitä, joita säilytetään Cosperpharm-laatumenettelyjen mukaisesti.

Vakauden valvontaohjelma. Cosperpharm suorittaa jatkuvia stabiilisuustutkimuksia suositelluissa säilytysolosuhteissa tälle yhdisteelle: pitkäaikainen varastointi 2–8 °C:ssa inertissä ilmakehässä, nopeutettuja stabiilisuustutkimuksia (40 °C / 75 % RH) edustavilla erillä. Vakausyhteenvedot päivitetään säännöllisesti, ja saatavilla on täydelliset tietopaketit tukemaan asiakkaiden sääntelytoimia. Säilyvyys: 2 vuotta suosituksen mukaisesti säilytettynä.

Dokumentaatio on valmis viranomaistoimitusta varten. Jokainen lähetys sisältää analyysitodistuksen (COA), joka sisältää eräkohtaiset puhtaus- ja karakterisointitiedot, materiaaliturvallisuustiedotteen (SDS) ja kansainvälisen toimituksen tulliasiakirjat. Asiakkaille, jotka laativat ANDA- tai NDA-ilmoituksia ruksolitinibi-, baritsitinib- tai muiden pyrrolopyrimidiinipohjaisten API-sovellusten osalta, Cosperpharm tarjoaa pyynnöstä DMF-valmiita dokumentaatiopaketteja, menetelmän validointiraportteja, vakaustietoja ja mukautettuja laatusopimuksia.

Asiakkaan aloitteet laatuauditoinnit. Pätevät asiakkaat ovat tervetulleita tarkastamaan Cosperpharmin tuotanto-, laadunvalvonta- ja dokumentointitiloja. Ota yhteyttä valvontatiimiimme tarkastuksen ajoittamiseksi. ISO-yhteensopivuusdokumentaatio on saatavilla pyynnöstä.

Ota yhteyttä

Jos etsit 4-kloori-7-((2-(trimetyylisilyyli)etoksi)metyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinin myyjää, ota meihin yhteyttä.