Apremilast

Apremilast on keskeinen farmaseuttinen välituote ja sertifioitu vertailustandardi tämän luokkansa ensimmäisen oraalisen PDE4-estäjän teollisessa synteesissä ja laadunvalvonnassa. Apremilastin ftalimidiydin syntetisoidaan happokatalysoidussa kondensaatioreaktiossa 3-asetamidoftaalihappoanhydridin ja (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etaani-1-amiinin välillä. Laadunvalvonnassa Apremilast ja siihen liittyvät epäpuhtaudet—mukaan lukien Apremilast EP:n epäpuhtaus D, epäpuhtaus A, epäpuhtaus B ja erilaiset prosessiin liittyvät sivutuotteet—ovat välttämättömiä analyyttisiä vertailustandardeja epäpuhtauksien profiloinnissa, analyyttisten menetelmien kehittämisessä, pakotetun hajoamisen tutkimuksissa ja geneeristen tuotteiden valmistajien laadunvalvontatestauksessa. Oraalisesti aktiivisena PDE4-estäjänä, joka moduloi sekä synnynnäisiä että adaptiivisia immuunivasteita, Apremilast edustaa merkittävää terapeuttista edistystä tulehdustiloissa. Apremilastin ftalimiditeline toimii monipuolisena alustana PDE4-inhibiittoreiden kehittämiselle, mikä tekee Apremilastista välttämättömän geneerisiä versioita kehittäville lääkevalmistajille sekä laadunvalvontatestausta tekeville analyyttisille laboratorioille.

 

Tuoteparametrit

---

Parametri	Erittely
Tuotteen nimi	Apremilast
CAS-numero	608141-41-9

Molekyylikaava	C22H24N2O7S
Molekyylipaino	460,5 g/mol
Ulkonäkö	Valkoinenvaaleankeltainen kiinteä aine
Tiheys	1.381g/cm³
Kiehumispiste	741,3±60,0 °C paineessa 760 mmHg
Sulamispiste	152-156℃
Säilytysolosuhteet	Jääkaappi

 

PrekliininenSopiskella

---

1. In VivoAaktiivisuus

Tutkimuksessa siirrettiin ensin normaali ihmisen iho hiirille, joilla oli vaikea yhdistetty immuunikato (SCID), ja neljän viikon siirron jälkeen iho stimuloitiin käyttämällä psoriaasipotilaiden luonnollisia tappajasoluja (NK-soluja). Kaksi viikkoa NK-soluinjektion jälkeen hiiret jaettiin kolmeen seitsemän hengen ryhmään ja niille annettiin joko apustattia tai plaseboa syklosporiinia suun kautta. Osittainen tai täydellinen histologinen toipuminen apustattiryhmässä ja siklosporiiniryhmässä olivat 57,1 % ja 42,9 %. Tulokset osoittivat, että tämä lääke vähensi tehokkaasti orvaskeden paksuutta samalla kun se alensi merkittävästi tulehdukseen liittyvien biomarkkerien, kuten TNF-α, solujen välinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1) ja ihmisen leukosyyttiantigeeni DR (HLA-DR), joiden tehokkuus on parempi verrattuna syklosporiiniryhmään.

 

2. Pfarmakokinetiikkaa

Potilaalle annettiin apustattia 20 mg/vrk, ja farmakokineettisiä parametreja seurattiin 29 päivän ajan. Puoliintumisaika (t1/2) oli 8,2 tuntia, pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC) oli 1,799μg/ml, huippupitoisuus plasmassa (tmax) oli 2 tuntia, hyötyosuus 10,4 l/h, jakautumistilavuus 128 l ja keskimääräinen vakaan tilan maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) oli 0,207μg/ml (0,450μmol/l). Tällä pitoisuudella apustat esti tehokkaasti noin 70 % THF-α lipopolysakkaridin (LPS) indusoima tuotanto perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC).

 

 MekanismiOf Atoiminta

---

Tämä aine kohdistuu erityisesti PDE-4:ään säätelemään tulehdusta edistävien ja anti-inflammatoristen välittäjien ilmentymistä synnynnäisissä immuunisoluissa. Mononukleaarisissa dendriittisoluissa Toll-likereseptorireitistä (TLR4) peräisin olevat tulehdusta edistävät signaalit aktivoivat transkription ydintekijän kappa B:n (NF-κB) ja edistää tulehdusta edistävien välittäjien, kuten IL-23, TNF-αja IFN-γ. G-proteiiniin kytkeytyneiden reseptoreiden (GPCR:t), kuten prostaglandiinia sitovien proteiinien, signaalit aktivoivat adenylaattisyklaasia (AC) stimuloimallaα G-proteiinin (Gas) alayksikköä muodostaen siten cAMP:n. Leukosyyteissä, kuten makrofageissa ja dendriittisoluissa, PDE-4 hydrolysoi cAMP:n AMP:ksi. PDE-4-inhibiittorina apustatiini lisää solunsisäisiä cAMP-tasoja, aktivoiden siten cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasi A:n (PKA) ja aktivoiden samanaikaisesti syklisiä nukleotidiporteilla olevia ionikanavia. PKA-aktivaatio johtaa cAMP-vasteelementtiä (CRE) sitovan domeeniperheen fosforylaatioon transkriptiotekijöiden sisällä ja aktivoi transkriptiotekijä 1:n (ATF-1). Spesifisissä soluissa, kuten makrofageissa, nämä tekijät (esim. IL-10) sitoutuvat CRE-promoottorikohtiin geenin ilmentymisen tehostamiseksi. CRE-ohjattu transkriptionaalinen aktivaatio värvää edelleen koaktivaattoreita, kuten CREB:tä sitovaa proteiinia (CBP) ja homologista proteiinia p300. CBP:t ja p300 ovat peräisin NF-κB-kompleksi estää NF-proteiinin transkriptionaalista aktiivisuuttaκB, mikä vähentää NF-ekspressiotaκB-riippuvaiset geenit ja johtavat IL-23- ja TNF-tasojen laskuunαja IFN-γ. Vähentynyt tulehdusvaste johtaa immuunisolujen tulehduksellisen infiltraation vähenemiseen sekä keratinosyyttien ja nivelsolujen vähentyneeseen proliferaatioon ja aktivaatioon, mikä lievittää orvaskeden paksuuntumista psoriaasissa ja niveltulehdusta niveltulehduksessa.

 

DmattoIvuorovaikutusta

---

1. Apustate ei ole orgaanisten anionien kuljettajien (OAT) 1, OAT3, OCT2 tai orgaanisten anionien kuljetuspeptidien (OATP) 1B1 ja OATP1B3 estäjä eikä rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjä.

 

2. Vaikka apustaatti on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti, sen biologinen hyötyosuus in vivo ylittää 70 %, eikä merkittäviä yhteisvaikutuksia ole havaittu ketokonatsolin kanssa (kuten tutkittiin DDI-tutkimuksessa, johon osallistui CYP3A- ja P-gp-estäjiä). Siksi se ei estä P-gp:n systeemisiä pitoisuuksia.

 

3. Merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu, kun Apust (30 mg, qd, po) annetaan samanaikaisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden, ketokonatsolin tai metotreksaatin kanssa.

 

4. CYP450:n indusoijan rifampiinin (600 mg, kerran vuorokaudessa, suun kautta, 15 päivän ajan) samanaikainen anto Aprestin (30 mg, kerran vuorokaudessa, suun kautta) kanssa pienensi Aprestin AUC-arvoa 72 % ja Cmax-arvoa 43 %.

 

Ota yhteyttä

---

Tarvitsetko apremilastia PDE4-estäjän kehitysohjelmaasi, epäpuhtauksien profilointiin tai ANDA-arkistointiin? Cosperpharm tarjoaa luotettavan toimituksen, kattavan dokumentaation ja asiantuntevan teknisen tuen—ota yhteyttä, niin kerromme, kuinka voimme auttaa.