Bictegravir

Biktegraviiri on keskeinen aktiivinen farmaseuttinen aineosa (API) HIV-1-infektion hoidossa, ja se toimii integraasijuosteen siirron estäjäkomponenttina yhden tabletin Biktarvy®-ohjelmassa. Tehokkaana ja selektiivisenä HIV-1-integraasin estäjänä Bictegravir osoittaa IC:n₅07,5 nM säikeensiirtoaktiivisuuden suhteen ja sillä on voimakkaita antiviraalisia vaikutuksia primaarisessa CD4:ssä⁺ T-lymfosyytit, joilla on EC₅01.5± 0,3 nM. Biktegraviiri säilyttää tehonsa kliinisiä HIV-1:n EC-isolaatteja vastaan₅0arvot vaihtelevat välillä 0,04 - 1,7 nM ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Yhdisteen pitkä dissosiatiivinen puoliintumisaika integraasi-DNA-kompleksista edistää sen korkeaa vastustuskykyä—Biktegraviirin EC-arvo on vain 2,1-kertainen₅0lisääntyminen G140S+Q148H-mutanttia vastaan ​​verrattuna 4,3-kertaiseen dolutegraviirin ja yli 100-kertaiseen raltegraviirin ja elvitegraviirin osalta. Terapeuttisen sovelluksensa lisäksi Bictegravir toimii vertailustandardina analyyttisten menetelmien kehittämisessä, epäpuhtauksien profiloinnissa ja laadunvalvontatestauksessa HIV-antiretroviraalisten hoitojen valmistuksessa.

 

 Tuoteparametrit

---

Parametri	Erittely
Tuotteen nimi	Bictegravir
CAS-numero	1611493-60-7
Molekyylikaava	C21H18F3N3O5
Molekyylipaino	449,38 g/mol
Fyysinen muoto	Kiinteä jauhe
Ulkonäkö	Valkoisesta luonnonvalkoiseenkiinteä
Sulamispiste	>130 °C (hajoaa)
Kiehumispiste	682,5 ± 55,0 °C (ennustettu)
Tiheys	1,62 ± 0,1 g/cm³ (ennustettu)
Säilytysolosuhteet	Suljettu kuivaan,Säilytä pakastimessa, alle -20°C

Sovellus

---

Bisetilaviiri (BIC) on toisen sukupolven integraasiketjunsiirron estäjä (INSTI), joka on hyväksytty käytettäväksi kiinteäannoksisissa hoito-ohjelmissa emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin kanssa HIV-hoidossa, ja se osoittaa tehokkaan antiviraalisen vaikutuksen sekä villityypin viruksia että ensimmäisen sukupolven lääkeresistenttejä kantoja vastaan ​​in vitro.

 

Synteettinen reitti

---

Vaihe 1: Käsittele 1-(2,2-dimetoksietyyli)-5-metoksi-6-(metoksikarbonyyli)-4-okso-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappoa (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), suspendoituna asetonitriiliin (36 ml), metaanisulfonihapolla (1) ja metanoli-5-hapolla (1) ml). Kuumenna seos 75 °C:seen. Jäähdytä raakaseos 7 tunnin kuluttua ja säilytä -10 °C:ssa kolme päivää. Kuumenna raakaseos uudelleen 75 °C:seen 2 tunniksi, sitten jäähdytä se ennen käyttöä seuraavassa vaiheessa ilman puhdistusta.

 

Vaihe 2: Sekoita raaka 1-(2,2-dihydroksietyyli)-5-metoksi-6-(metoksikarbonyyli)-4-okso-1,4-dihydropyridin-3-karboksyylihappo (16,8 ml vaiheen 1 raa'asta seoksesta, noin 4 mmol) kanssa (1S,3R)-0,0 g-amino-8 mmol. laimenna asetonitriilillä (16,8 ml) ja käsittele kaliumkarbonaatilla (0,553 g, 4 mmol). Kuumenna reaktioseos 85 °C:seen, sekoita 15 minuuttia, jäähdytä huoneenlämpötilaan ja jatka sekoittamista 16 tuntia. Lisää HCl:a (50 ml, 0,2 M) ja uuta kirkas keltainen liuos kolme kertaa dikloorimetaanilla. Kuivaa yhdistetyt orgaaniset kerrokset natriumsulfaatilla, suodata ja väkevöi keltaisen kiinteän aineen saamiseksi. Saosta raakatuote dikloorimetaanista/heksaanista, jolloin saadaan haluttu välituote 15-B vaalean beigenvärisenä jauheena.

Vaihe 3: Liuota yhdiste 15-B (38 mg, 0,12 mmol) 1 ml:aan asetonitriiliä, lisää 2,4,6-trifluoribentsyyliamiinia (34 mg, 0,21 mmol), HATU:ta (50 mg, 0,13 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (3 mg, 0 mmol) huoneenlämpötilassa (28 mmol, DIPEA). 2 tuntia. LC-MS-analyysi vahvisti tämän jälkeen yhdisteen 15-B täydellisen kulumisen ja välituotteen 45-A muodostumisen. Jatka seuraavaan vaiheeseen reaktioseoksella.

 

Vaihe 4: Lisää MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol) edellisestä vaiheesta saatuun raakareaktioseokseen. Sekoita reaktioseosta 50 °C:ssa 1 tunti, tee se happamaksi 10-prosenttisella HCl:n vesiliuoksella, erota faasit vesifaasiksi ja dikloorimetaanifaasiksi ja uuta vesifaasi dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan MgS04:lla, suodatetaan, väkevöidään ja puhdistetaan HPLC:llä käyttäen ACN/H20:ta, joka sisältää 0,1 % TFA:ta liikkuvana faasina, jolloin saadaan yhdiste 45, brigetiraviiri.

 

PharmakologinenAtoiminta

---

Bisetilaviiri eliminoituu ensisijaisesti maksasta sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) hapettumisen ja UDP-glukuronyylitransferaasi 1A1:n (UGT1A1) glukuronidaation kautta. Näin ollen, koska bisetilaviirialtistus seerumissa on merkittävästi vähentynyt, voimakkaita UGT1A1:n ja CYP3A4:n indusoijia (esim. rifamysiini/antikonvulsantit) tulee välttää. Kelatointi moniarvoisten kationien kanssa voi vähentää imeytymistä; muutoin lääkeaineiden yhteisvaikutukset ovat harvinaisia.

 

UusiAaidsin vastainenDmattoja

---

Bictegravir (BIC) on uusi integraasi-inhibiittori ja yksi Gilead Sciencesin innovatiivisen lääkkeen Biktarvy komponenteista. Biktarvy hyväksyttiin Yhdysvalloissa 7. helmikuuta 2018 ja Euroopan unionissa 20. kesäkuuta 2018, ja sen teho ja turvallisuus on osoitettu vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa. Nykyään kansainvälinen HIV-hoito on siirtynyt täysin "integraasi-inhibiittoreiden" aikakauteen.

 

9. elokuuta 2020 Gilead Sciencesin kehittämä ja valmistama kolmi-yhdessä-yhdistetablettiformulaatio Biktarvy (Bicentel), joka sisältää ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) integraasiketjunsiirron estäjää (INSTI) bisitaviiria sekä kahta HIV-1-nukleosidianalogia käänteiskopioijaentsyymin estäjää () alafenamidi (TAF) – sai markkinointiluvan National Medical Products Administrationilta.

 

Bicagenevir-tabletteja voidaan käyttää alkuhoitona aikuisille HIV-1-tartunnan saaneille henkilöille tai korvaavana hoitona aiemmin hoidetuille potilaille, jotka ovat saavuttaneet virologisen suppression (HIV RNA <50 kopiota/ml) yli kolmen kuukauden ajan ilman hoidon epäonnistumista ja ilman BIC/FTC/TAF:n komponentteihin liittyviä resistenssimutaatioita. Bicagenevir-tabletit ovat ihanteellinen valinta HIV-tartunnan saaneille henkilöille, koska ne pystyvät aloittamaan nopean hoidon, tarjoavat tehokkaan virussuppression, tarjoavat korkeammat vastustuskyvyn esteet, osoittavat erinomaisen pitkäaikaisen turvallisuuden, niillä on minimaaliset lääkevuorovaikutukset ja ne ovat käteviä antoa varten.

 

Bicentel-tabletit saivat FDA:n hyväksynnän helmikuussa 2018, ja niistä tuli ensimmäinen, joka tuotiin markkinoille Yhdysvalloissa. Vain 18 kuukautta myöhemmin Gilead Sciences toi Bicentel-tabletit Chemicalbook Kiinaan, mikä tuo Kiinan HIV-hoidon kokonaisvaltaisesti yhdenmukaiseksi maailman edistyneimpien hoito-ohjelmien kanssa, hyödyttää kiinalaisia ​​HIV-tartunnan saaneita henkilöitä ja tarjoaa toisen tehokkaan työkalun Kiinan aidsin ehkäisy- ja valvontatoimiin!

 

Ota yhteyttä

---

Tarvitsetko Bictegraviria HIV:n antiretroviraalisen valmistuskampanjan, analyyttisten menetelmien kehittämiseen tai viranomaisrekisteröintiin? Cosperpharm on luotettava kumppanisi erittäin puhtaiden API- ja vertailustandardien osalta. Ota yhteyttä jo tänään – tiimimme on valmis tukemaan projektiasi T&K:sta kaupalliseen tuotantoon.