Olaparib

Olaparib on luokkansa ensimmäinen PARP1/2-inhibiittori API, joka on vahvistanut PARP:n eston kliinisesti validoiduksi terapeuttiseksi strategiaksi onkologiassa. Oraalisesti biologisesti saatavilla olevana pienenä molekyylinä Olaparib osoittaa voimakasta entsymaattista estoa IC:llä₅0arvot 5 nM PARP1:lle ja 1 nM PARP2:lle. Olaparibin erottuva ftalatsinonirakenne mahdollistaa tarkan kytkeytymisen PARP-aktiiviseen kohtaan, kun taas piperatsiinirengas ja syklopropaanikarbonyylisubstituentti edistävät sen edullisia farmakokineettisiä ominaisuuksia. Lääkkeiden valmistuksessa Olaparib vaatii tiukkaa laadunvalvontaa varmistaakseen erien johdonmukaisuuden, koska sen rooli on hengenpelastushoitona potilaille, joilla on BRCA-mutanttisyöpä. Synteettinen reitti Olaparibiin sisältää tyypillisesti ftalatsinonirungon rakentamisen syklisointireaktioiden kautta, mitä seuraa piperatsiinirenkaan funktionalisointi. Geneeristen tuotteiden valmistajille ja tutkimuslaitoksille Olaparib edustaa sekä arvokasta terapeuttista sovellusrajapintaa että merkittävää synteettistä kiinnostavaa yhdistettä, ja jatkuvasti pyritään kehittämään tehokkaampia ja skaalautuvia valmistusprosesseja.

 

Tuoteparametrit

---

Parametri	Erittely
Tuotteen nimi	Olaparib
CAS-numero	763113-22-0
Molekyylikaava	C24H23FN4O3
Molekyylipaino	434,46 g/mol
Ulkonäkö	Luonnonvalkoinenkiinteä
Tiheys	1.43
pKa	12.07±0.40
Säilytysolosuhteet	-20 °C

 

PharmakologinenA toiminta

---

Oraparib on uusi oraalinen polyadenosiiniribofosfaattipolymeraasin (PARP) estäjä. PARP sisältää kolme proteiiniperheen kriittisintä jäsentä: PARP1, PARP2 ja PARP3. PARP-entsyymit osallistuvat dynaamisen homeostaasin ylläpitämiseen normaaleissa soluissa, mukaan lukien DNA:n transkriptio, solusyklin säätely ja DNA:n korjaus. In vitro -tutkimukset osoittavat, että oraparibi joko monoterapiana tai platinapohjaisen kemoterapian jälkeen estää valittujen kasvainsolulinjojen kasvua ja vähentää kasvaimen etenemistä ihmisen syövän ksenograftimalleissa. Hoito oraparibilla lisää sytotoksisuutta ja kasvainten vastaista aktiivisuutta BRCA-puutteisten hiirten munasarjasyöpäsolulinjamalleissa. In vitro -tutkimukset viittaavat lisäksi siihen, että oraparibin sytotoksiset vaikutukset voidaan katsoa johtuvan PARP-entsyymiaktiivisuuden estämisestä ja PARP-DNA-kompleksien lisääntyneestä muodostumisesta, mikä johtaa solujen homeostaasin häiriintymiseen ja sitä seuraavaan solukuolemaan.

 

Pfarmakokinetiikkaa

---

Imeytyminen

Oraparibi imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen kapselimuodossa, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan tyypillisesti 1-3 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta. Merkittävää kertymistä ei tapahdu useilla annoksilla (kertyvyyssuhde 1,4–1,5 verrattuna kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaan antoon), ja vakaan tilan altistuminen saavutetaan 3-4 päivässä. Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että 100–400 mg:n annosalueella oraparibin systeemisen altistuksen (AUC) kasvu ei ole verrannollinen; vaihtelu kokeen PK-tietojen välillä on kuitenkin edelleen huomattava.

Kun se annettiin samanaikaisesti rasvaisen aterian kanssa, sen imeytymisnopeus hidastui (Tmax viivästyi 2 tuntia), mutta se ei muuttanut merkitsevästi olaparibin imeytymisen laajuutta (keskimääräinen AUC nousi noin 20 %).

 

Jakelu

Yhden 400 mg:n olaparib-annoksen jälkeen keskimääräinen (±standardipoikkeama) olaparibin näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa oli 167± 196 L. Annoksen 400 mg kahdesti vuorokaudessa antamisen jälkeen olaparibin sitoutuminen proteiineihin in vitro saavutti noin 82 %.

 

Aineenvaihdunta

In vitro CYP3A4 on tunnistettu ensisijaiseksi olaparibin metaboliasta vastaavaksi entsyymiksi. Kun 14C-leimattua olaparibia annettiin suun kautta naispotilaille, suurin osa (70 %) plasmassa kiertävästä radioaktiivisuudesta oli muuttumattomana. Lääke metaboloituu laajalti virtsaan ja ulosteeseen, ja muuttumattomana lääkeaineen radioaktiivisuus on 15 % ja 6 %. Suurin osa aineenvaihdunnasta tapahtuu oksidatiivisten reaktioiden kautta, mikä johtaa metaboliittien muodostumiseen, jotka myöhemmin käyvät läpi glukuronidoitumisen tai sulfatoitumisen.

 

Erittyminen

Yhden 400 mg:n olaparib-annoksen jälkeen keskimääräinen (kesk± keskihajonta) terminaalinen puoliintumisaika plasmassa on 11,9± 4,8 tuntia ja näennäinen plasmapuhdistuma 8,6± 7,1 l/h havaittiin.

Kerta-annoksen jälkeen 14C-leimattua olaparibia 86 % annetusta radioaktiivisuudesta saatiin talteen 7 päivän keräysjakson aikana, ja 44 % erittyi virtsaan ja 42 % ulosteisiin. Suurin osa materiaalista erittyi metaboliitteina.

Erityisesti munuaisten vajaatoimintaa varten suunnitelluista tutkimuksista saatujen alustavien tietojen mukaan, kun olaparibia annettiin potilaille, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (CLcr = 50)–80 ml/min; N = 14) verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan (CLcr> 80 ml/min; N = 8), olaparibin keskimääräinen AUC-arvo kasvoi 1,5-kertaiseksi ja Cmax-arvo 1,2-kertaiseksi. Tietoja ei ollut saatavilla potilaista, joiden CLcr <50 ml/min tai jotka ovat dialyysihoidossa.

 

Ota yhteyttä

---

Etsitkö Olaparibia, jolla on PARP-estäjäohjelmasi edellyttämä laatu ja dokumentaatio? Cosperpharm on luotettava kumppanisi.