Ceritinib

Seritinibi on toisen sukupolven, suun kautta biosaatava ALK-tyrosiinikinaasin estäjä, joka on kehitetty ALK-positiivisen metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon. Erittäin voimakkaana ja selektiivisenä ALK-estäjänä (IC₅0= 0,2 nM), Seritinibi saa aikaan terapeuttisen vaikutuksensa estämällä ALK:n autofosforylaatiota, ALK-välitteisen signaalin välittävän proteiinin STAT3:n fosforylaatiota ja ALK-riippuvaisten syöpäsolujen lisääntymistä. Seritinibillä on myös voimakas insuliinireseptorin (IR), insuliinin kaltaisen kasvutekijäreseptorin 1 (IGF1R), seriini/treoniiniproteiinikinaasi STK22D ja FLT3 (IC) esto.₅0arvot ovat 7, 8, 23 ja 60 nM, vastaavasti). Ceritinibi toimitetaan valkoisena tai luonnonvalkoisena kiinteänä jauheena, jonka sulamispiste on 172–177 °C. Laadunvalvonnassa Ceritinib toimii ensisijaisena vertailustandardina analyyttisten menetelmien kehittämisessä, menetelmien validoinnissa ja seritinibia sisältävien lääkevalmisteiden epäpuhtauksien profiloinnissa. Yhdisteeseen liittyvät aineet tunnustetaan kriittisiksi laatuominaisuuksiksi, jotka vaativat tiukkaa valvontaa kaupallisen valmistuksen aikana. Seritinibi edustaa merkittävää terapeuttista edistystä ALK-positiivisessa NSCLC:ssä, ja se tarjoaa hoitovaihtoehdon potilaille, jotka ovat kehittäneet resistenssin ensimmäisen sukupolven ALK-estäjille. Yllättävän korkea, 56 %:n vasteaste krisotinibiresistenttejä kasvaimia kohtaan. Ceritinibin rakenteellinen monimutkaisuus ja terapeuttinen merkitys tekevät siitä olennaisen API- ja vertailumateriaalin lääkevalmistajille ja analyyttisille laboratorioille maailmanlaajuisesti.

 

Tuoteparametrit

---

Parametri	Erittely
Tuotteen nimi	Ceritinib
CAS-numero	1032900-25-6
Molekyylikaava	C28H36ClN5O3S
Molekyylipaino	558.14g/mol
Ulkonäkö	Valkoinen tai luonnonvalkoinen kiinteä jauhe
Sulamispiste	173–175 °C
Kiehumispiste	720,7 ± 70,0 °C (ennustettu)
Tiheys	1,251 ± 0,06 g/cm³ (ennustettu)

 

MekanismiOf A toiminta

---

Seritinibi on anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) tyrosiinikinaasi-inhibiittori, joka estää proteiinien aktiivisuuden syöpäsolujen etenemisen estämiseksi ja kohdistuu erityisesti soluihin, jotka ilmentävät EML4-ALK- tai NPM-ALK-fuusioproteiineja. Se on tarkoitettu metastasoituneille ALK-positiivisille NSCLC-potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet krisotinibihoitoa, mikä mahdollistaa krisotinibiresistenssin voittamisen. Krisotinibiin verrattuna seritinibi ei estä MET-kinaasiaktiivisuutta, vaan sen sijaan suppressoi IGF-1 (insuliinin kaltainen kasvutekijä 1) -reseptoria.

 

SsynteettinenReitti

---

Seritinibi on tarkoitettu potilaille, joilla on anaplastinen lymfoomakinaasipositiivinen (ALK+) metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jotka ovat kokeneet taudin etenemisen krisotinibihoidon jälkeen tai jotka eivät siedä krisotinibiä. Seritinibi syntetisoidaan konvergenttimenetelmällä: ensin valmistetaan kaksi fragmenttia, joilla on samanlainen molekyylipaino, ja sitten liitetään yhteen. Ensimmäinen fragmentti on peräisin yhdisteestä 1; nitrauksen jälkeen se käy läpi SNAr-reaktion isopropanolin kanssa, jolloin saadaan yhdisteitä 2 ja 3, jotka sitten kytketään Suzuki-kytkennällä, mitä seuraa nitroryhmän hydraus-pelkistys PtO2-katalyysin alla suolayhdisteen 4 muodostamiseksi. Toinen fragmentti on peräisin yhdisteestä 5; se käy läpi SNAr-reaktion isotiopreenin kanssa, minkä jälkeen tioeetteri hapettuu砜ja sitä seuraava nitroryhmän pelkistys, jolloin saadaan yhdisteitä 6 ja 7, jotka reagoivat SNAr:n kautta muodostaen yhdisteen 8. On huomattava, että yhdiste 7 sisältää kolme klooriatomia; SNAr-reaktioissa 4-aseman kloorin reaktiivisuus on merkittävästi suurempi kuin 2-aseman kloorin ja paljon suurempi kuin 5-aseman kloorin, riippuen elektroneja vetävän ryhmien läsnäolosta orto- tai para-asemissa. Yhdiste 8 edustaa toista fragmenttia, joka reagoi yhdisteen 4 kanssa SNAr:n kautta, mitä seuraa alkalinen neutralointi seritinibin tuottamiseksi. Yhdisteiden 8 ja 4 välisen SNAr-reaktion rakenne on erittäin pitkälle kehitetty: sekundaariset rasva-amiinit osoittavat yleensä korkeampaa nukleofiilisyyttä kuin aniliinit; yhdisteessä 4 sekundäärinen amiini muodostaa kloridisuolan, mikä vähentää merkittävästi sen reaktiivisuutta, mikä varmistaa aniliinipohjaisen reaktion pikemminkin kuin reaktion, johon liittyy sekundäärinen rasva-amiini.

 

UkohtiEvaikutus

---

Suun kautta annetun seritinibin siedettävyys potilailla, joilla on pitkälle edennyt NSCLC, on ennustettavissa ja hallittavissa. Hoitoon liittyviä haittavaikutuksia esiintyi 97–100 %:lla seritinibillä hoidetuista potilaista. ASCEND-1-, ASCEND-2- ja ASCEND-4-tutkimuksissa seritinibillä hoidetuilla koehenkilöillä yleisimmät haittatapahtumat (esiintymisaste >40 %) olivat ripuli (80–87 %), pahoinvointi (69–83 %) ja oksentelu (61–66 %). Yleisimmin raportoituja asteen 3–4 haittavaikutuksia (esiintymisprosentti ≥5 %) olivat kohonneet transaminaasiarvot [alaniiniaminotransferaasi (ALT): 17–31 %; aspartaattiaminotransferaasi (AST): 5–17 %) ja ripuli (5–6 %). Seritinibiin liittyvät haittatapahtumat olivat tyypillisesti luokkaa 1–2, niitä voitiin lievittää keskeyttämällä tai pienentämällä annosta, ja harvoin (2 %) johtivat hoidon keskeyttämiseen. Haittavaikutusten ilmaantuvuutta verrattiin seritinibiryhmän ja kemoterapiaryhmän välillä ASCEND-4:ssä: seritinibiryhmän korkeampi ilmaantuvuus oli ripuli (85 %), pahoinvointi (69 %), oksentelu (66 %) ja kohonneet transaminaasiarvot (ALT: 60 %; AST: 53 % ennen kemoterapiaa, jossa AST: 53 %). ryhmä.

 

Ota yhteyttä

---

Ceritinibin varmistamisen ALK-estäjän valmistuskampanjaa, epäpuhtauksien profilointiohjelmaa tai analyyttisten menetelmien kehittämistä varten tulee olla yksinkertaista. Cosperpharm tekee siitä yksinkertaisen korkealaatuisten vertailustandardien, kattavan dokumentaation ja reagoivan teknisen tuen ansiosta. Ota yhteyttä jo tänään keskustellaksesi vaatimuksistasi – autamme sinua menestymään.