fenebrutinibi

fenebrutinibii on seuraava‑sukupolvi, ei‑kovalenttinen BTK-inhibiittori, jota kehitetään autoimmuunisairauksien, erityisesti nivelreuman ja systeemisen lupus erythematosuksen, hoitoon. Toisin kuin kovalenttiset BTK-estäjät, jotka sitoutuvat peruuttamattomasti Cys481:een, fenebrutinibi ei sitoudu‑kovalenttisesti BTK:lle, mikä tarjoaa mahdollisuuden parantaa turvallisuusprofiileja ja aktiivisuutta BTK-mutaatioita vastaan, jotka antavat resistenssin kovalenttisille estäjille. Fenebrutinibi estää anti‑IgM vasta-aine‑indusoi BTK-fosforylaation B-soluissa IC:llä₅03,1 nM ja inhiboi anti‑IgM‑ tai CD40L‑indusoi B-soluproliferaatio IC:llä₅0arvot 1,2 ja 1,4 nM, vastaavasti. Fenebrutinibi osoittaa poikkeuksellista selektiivisyyttä BTK:lle yli 287 lisäkinaasin paneelissa pitoisuudella 1 µM, mikä korostaa tämän ei-proteiinin terapeuttista potentiaalia.‑kovalenttinen BTK-inhibiittori autoimmuuni- ja tulehdussairauksissa.

Tuoteparametrit

---

Parametri	Erittely
Tuotteen nimi	fenebrutinibi
CAS-numero	1434048-34-6
Molekyylikaava	C37H44N8O4
Molekyylipaino	664,8 g/mol
Ulkonäkö	Valkoinen solivat jauhetta
Sulamispiste	936,3±65,0 °C (ennustettu)
pKa	13.15±0.10
Säilytysolosuhteet	-20 °C

Bioaktiivisuus

---

fenebrutinibii (GDC-0853) on tehokas, selektiivinen ei-kovalenttinen BTK-inhibiittori, jonka Ki-arvo on 0,91 nM BRK:lle. Sen IC50-arvo BTK:ta vastaan ​​on yli 100 kertaa korkeampi kuin kolmea muuta kohdekinaasia vastaan ​​(Bmx: 153-kertainen; Fgr: 168-kertainen; Src: 131-kertainen).

 

In VitroSopiskella

---

Laajaspektrisen ihmisen kinaasikirjaston biokemiallinen seulonta käyttäen 1 µM GDC-0853:a paljasti, että 286 kohdekinaasin joukossa GDC-0853 osoitti estäviä vaikutuksia vain kolmea spesifistä entsyymiä vastaan, ja sen selektiivisyys ja tehokkuus BTK:ta kohtaan oli huomattavasti suurempi kuin kolmessa muussa kinaasissa (Srcx, Fgr,). GDC-0853 estää sekä B-solujen BCR-signalointia että monosyyttien FcyR-signalointia. GDC-0853:n keskimääräinen sitoutumisaika BTK:hen oli 18,3 ± 2,8 tuntia. GDC-0853 myös suppressoi sekä villityypin BTK:n että C481S-mutantin autofosforylaatiota soluissa. In vitro kroonisten lymfaattisten leukemiasolujen hoito GDC-0853:lla, jota seurasi BCR-signaalin stimulaatio, alensi BTK:n fosforylaatiotasoja ja heikensi alavirran kohteiden, kuten PLCy2:n, AKT:n ja ERK:n, aktivaatiota. GDC-0853 estää NF-KB-riippuvaista transkriptiota, vähentää sen aktivaatiota ja estää solujen migraatiota. Solunsisäisesti GDC-0853 ei osoittanut estävää vaikutusta EGFR:ään tai ITK:hen, eikä se vaikuttanut T-solureseptorin aktivaatioon.

 

sisäänVivo Opiskelut

---

Rotilla GDC-0853:n farmakokineettiset ominaisuudet arvioitiin vatsaontelonsisäisen annostelun jälkeen 0,2 mg/kg tai suun kautta annoksella 1 mg/kg: GDC-0853:n puhdistuma oli kohtalaisen korkea (CL = 27,4 ml/min/kg), hyvä hyötyosuus (F = 65 Vd), puoliintumisaika (F = 65 %), a-kg/kg (t1/2) 2,2 tuntia. GDC-0853 osoitti myös suotuisat farmakokineettiset profiilit koirilla, puoliintumisaika 3,8 tuntia, CLp = 10,9 ml/min/kg, Vd = 2,96 l/kg ja korkea oraalinen biologinen hyötyosuus, minkä ansiosta koirilla tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa saavutettiin rotilla vastaavia altistustasoja. GDC-0853 oli hyvin siedetty sekä rotilla että koirilla. Lääke osoitti tehoa nivelreuman ja muiden B-solu- tai luuydinsoluvälitteisten autoimmuunisairauksien hoidossa eläinmalleissa. Kerta-annoksen eskalaatiotutkimuksissa (0,5 mg–600 mg) ja useiden annoksien eskalaatiotutkimuksissa (250 mg kahdesti päivässä [BID]–500 mg kerran päivässä [QD]) 14 päivän ajan GDC-0853 oli hyvin siedetty ilman vakavia haittavaikutuksia tai annosta rajoittavaa toksisuutta. Se osoitti erinomaisen imeytymisen ja osoitti lineaarisia, annokseen suhteellisia farmakokineettisiä ominaisuuksia. Sprague-Dawley-rotilla GDC-0853:n tai muiden rakenteellisesti monimuotoisten BTK-estäjien antaminen (7 päivää tai pidempään) indusoi haimavaurioita, joille on tunnusomaista multifokaaliset keskusverenvuodot saarekkeissa, tulehdus, fibroosi ja pigmentoituneiden makrofagien esiintyminen sekä atrofia, degeneraatio ja vierekkäisten lobuliinien tulehdusvasteet. Tällaisia ​​reaktioita ei ole havaittu hiirillä tai koirilla – edes silloin, kun annettaisiin suurempia pitoisuuksia – ja ne ovat lajispesifisiä SD-rotille.

 

Ota yhteyttä

---

Tarvitsetko fenebrutinibia BTK-estäjän tutkimusohjelmaasi? Ota yhteyttä Cosperpharmiin jo tänään saadaksesi hintaa, asiakirjoja ja teknistä tukea.