Fmoc-Cys(PrCOOTBu)-OH

Tuotteen kuvaus

Fmoc-Cys(PrCOOTBu)-OH on pitkälle erikoistunut aminohapporakennuspalikka, joka on suunniteltu edistyneisiin Fmoc-kiinteäfaasipeptidisynteesisovelluksiin, jotka edellyttävät kysteiinin sivuketjun ortogonaalista suojaa. Kysteiinin natiivi tioliryhmä on erittäin reaktiivinen – sillä on vahva nukleofiilisyys, se voidaan helposti asyloida muodostamaan tioeettereitä ja on herkkä hapettumiselle disulfidisidoksiksi ympäristön olosuhteissa, jotka kaikki on suojattava peptidin kokoamisen aikana. Fmoc-Cys(PrCOOtBu)-OH vastaa näihin haasteisiin sisällyttämällä tiolin stabiiliin tioeetterisidokseksi 4-(tert-butoksi)-4-oksobutyyliketjun kanssa, mikä estää tehokkaasti ei-toivottua hapettumista ja sivureaktioita. Sivuketjun päässä oleva tert-butyyliesteri tarjoaa happolabiilin suojan, mikä mahdollistaa selektiivisen paljastamisen normaaleissa TFA:n pilkkoutumisolosuhteissa, joita käytetään SPPS-käsittelyissä. Tämä muotoilu tekee Fmoc-Cys(PrCOOtBu)-OH:sta olennaisen työkalun peptidikemisteille, jotka vaativat tarkkaa kysteiinimodifikaatioiden hallintaa, mukaan lukien haaroittuneiden arkkitehtuurien rakentaminen, PEGyloitujen linkkereiden käyttöönotto ja peptidi-lääkekonjugaattien synteesi, jossa kysteiinin sivuketju toimii konjugointikahvana.

Tuoteparametrit

Synteettinen reitti

Yleinen menetelmä (R)-2-((9H-fluorifluoren-9-yyli)metoksi)karbonyyli)amino)-3-(4-(tert-butoksi)-4-oksobutyyli)tiopropionihapon syntetisoimiseksi c.kloorimuurahaishappo-9-fluorimetyyliesteri ja S-(4-(tert-butoksi)-4-oksobutyyli)-L-kysteiini on seuraava: S-(4-(tert-butoksi)-4-oksobutyyli)-L-kysteiini (2 g, 7,60 mmol) liuotettiin 10-prosenttiseen Na2C03-liuokseen, jonka kemiallinen vesiliuos happo-9-fluorimetyyliesteriä (2,94 g, 11,4 mmol) lisättiin hitaasti. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Valmistumisen jälkeen pH säädettiin 4-5:een 10-prosenttisella sitruunahapon vesiliuoksella. THF poistettiin alipainetislauksella ja jäljelle jäänyt liuos uutettiin CH 2Cl 2:lla. Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na 2SO 4:lla ja konsentroitiin. Raakatuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla, jolloin saatiin kohdeyhdiste (550 mg, saanto 15 %).

Tuotteen edut

1. Ortogonaalinen sivuketjusuojaus tioeetterikytkennällä. Natiivi kysteiinitioli on kemiallisesti peitetty stabiilin tioeetterisidoksen sisällä, mikä estää täysin disulfidin muodostumisen ja ei-toivotut nukleofiiliset sivureaktiot ketjun kokoamisen aikana. Sivuketjun karboksyyliryhmä on suojattu tert-butyyliesterinä, mikä mahdollistaa happolabiilin ortogonaalisen suojauksen poistamisen normaaleissa TFA:n katkaisuolosuhteissa. Tämä kaksoissuojausstrategia on välttämätön monimutkaisten peptidien kokoamiselle, kun kysteiinin sivuketju vaatii myöhempää funktionalisointia (esim. PEGylaatiota, konjugaatiota lääkkeisiin tai fluoroforeihin) ortogonaalisen paljastamisen jälkeen.

2. Täysin Fmoc-yhteensopiva tavallisiin SPPS-työnkulkuihin. Fmoc-Cys(PrCOOtBu)-OH on suunniteltu saumattomaan integrointiin mihin tahansa Fmoc-kiinteäfaasipeptidisynteesialustaan. Fmoc-ryhmä poistetaan miedoissa emäksisissä olosuhteissa (20 % piperidiiniä DMF:ssä) häiritsemättä happolabiilia sivuketjun tert-butyyliesteriä, jolloin ortogonaalinen suoja säilyy koko kokoonpanon ajan. Tämä yhteensopivuus eliminoi erityisten suojauksenpoistoreagenssien tai räätälöityjen SPPS-protokollien tarpeen, mikä vähentää kehitysaikaa ja yksinkertaistaa mittakaavaa.

3. Helppo konjugointi ja haarautuminen. Sivuketjun karboksyyliryhmä toimii TFA-välitteisen suojauksen poiston jälkeen monipuolisena kiinnityskohtana kemiallisille lisämuokkauksille – mukaan lukien fluoresoivien leimojen käyttöönotto kuvantamista varten, PEG-ketjut parantamaan liukoisuutta ja farmakokinetiikkaa tai lääkkeen hyötykuormat peptidi-lääkekonjugaatin (PDC) kehittämiseen. Tioeetterin ja karboksyylihapon välinen lineaarinen 4-hiilivälike tarjoaa riittävän joustavuuden konjugaatioreaktioihin säilyttäen samalla rakenteellisen eheyden ketjun kokoamisen aikana.

4. Peptidin liukoisuuden ja toimivuuden parantaminen. 4-(tert-butoksikarbonyylipropyyli)tioeetteriryhmän lisäämisen on osoitettu parantavan peptidin ominaisuuksia valituissa terapeuttisissa yhteyksissä. Yksi kuvattu johdannainen on osoittanut tehokkuutta syklo-oksigenaasi-inhibiittorina, jolla on potentiaalisia sovelluksia tulehduksen vähentämiseen, ja sen peptidipohjaisia ​​formulaatioita on tutkittu käytettäväksi haavanhoidossa. Vaikka tämä edustaa erikoissovellusta, se korostaa Fmoc-Cys(PrCOOtBu)-OH:n mahdollistaman kysteiinin sivuketjutekniikan terapeuttista potentiaalia.

5. C-terminaalisen peptidimuutosten ottaminen käyttöön. Fmoc-Cys(PrCOOtBu)-OH:n vapaa C-terminaalinen karboksyylihappo voidaan funktionalisoida kiinteällä alustalla ennen N-terminaalista Fmoc-poistoa, mikä mahdollistaa C-terminaalisesti modifioitujen peptidien, amidien tai estereiden rakentamisen. Tämä joustavuus laajentaa peptidiarkkitehtuurien valikoimaa, joihin voidaan päästä käsiksi yhdestä rakennuspalkasta.

6. Yhteensopiva High-Throughput-synteesin kanssa. Fmoc-Cys(PrCOOtBu)-OH:n täysin suojattu luonne tekee siitä sopivan automatisoituihin, suuritehoisiin SPPS-alustoihin, joissa kemiallinen stabiilius ja ennustettava kytkentäkinetiikka ovat tärkeitä. Sen johdonmukainen suorituskyky robottisynteesityönkuluissa tukee nopeaa peptidikirjaston luomista lääkekehitystä ja rakenne-aktiivisuussuhdetta (SAR) varten.

FAQ

K1: Miksi kysteiinin tioli on suojattu tällä tavalla Trt:n tai Acm:n sijaan?

V: Perinteiset kysteiiniä suojaavat ryhmät, kuten Trt (trityyli) ja Acm (asetamidometyyli), on suunniteltu peittämään tioli suoraan, mutta ne vaativat erityisiä poistoolosuhteita (TFA Trt:lle, jodi tai hopeasuolat Acm:lle), eivätkä ne välttämättä tarjoa ortogonaalista pääsyä sivuketjuun konjugaatiota varten. Fmoc-Cys(PrCOOtBu)-OH sen sijaan muuntaa tiolin stabiiliksi tioeetterisidokseksi riippuvan karboksyyliryhmän kanssa, joka voidaan paljastaa normaaleissa TFA:n katkaisuolosuhteissa. Tämä malli tarjoaa ortogonaalisen kahvan lisäfunktionalisoinnille (esim. konjugaatio, PEGylaatio) sen jälkeen, kun peptidi on pilkottu hartsista, mitä ei ole helppo saavuttaa perinteisillä tiolia peittävillä ryhmillä.

Ota yhteyttä

Fmoc-Cys(PrCOOTBu)-OH on yhdyskäytäväsi kysteiinillä kehitettyihin peptiditerapeuttisiin lääkkeisiin varhaisista peptidikirjastoista kaupalliseen API-valmistukseen. Ota yhteyttä Cosperpharmiin tänään keskustellaksesi tarpeistasi.