Tolvaptaani

Tolvaptaani on selektiivinen vasopressiini V2 -reseptorin antagonisti, joka on hyväksytty euvoleemisen ja hypervoleemisen hyponatremian hoitoon ja autosomaalisen dominantin polykystisen munuaissairauden (ADPKD) etenemisen hidastamiseen. Tolvaptaani estää vasopressiinin sitoutumisen V2-reseptoreihin munuaisten keruukanavassa, mikä vähentää veden takaisinimeytymistä ja edistää akvareesia. Tolvaptan on saatavana tuotenimillä Samsca® hyponatremiaan ja Jinarc® ADPKD:hen. Tolvaptaania on tutkittu laajasti sen roolin moduloimisessa antidiureettisen hormonin reseptorin toiminnassa ja sen vaikutuksista akvaporiinikanavan toimintaan ja osmoottiseen säätelyyn. Yhdiste on raseeminen seos (R- ja S-enantiomeerien 1:1 seos), jonka molekyylipaino on 448,94 g/mol ja sulamispiste 219–222 °C.

Tuoteparametrit

PharmakologinenAtoiminta

Vasopressiini on tärkein ihmiskehon vesitasapainoa säätelevä hormoni, ja sen eritystä säätelevät osmoreseptorit ja baroreseptorit. Tolvaptaanilla, bentsatsepiinijohdannaisella, on yli 29-kertainen affiniteetti V2-reseptoreihin verrattuna V1a-reseptoreihin ja 1,8-kertainen luonnolliseen arginiinivasopressiiniin verrattuna. Tolvaptaani sitoutuu V2-reseptoreihin keruukanavassa ja estää niiden toiminnan aiheuttaen AQP2:n irtoamisen sisäkalvosta ja vähentäen sen ekspressiota, mikä estää V2-reseptorivälitteisen munuaisveden takaisinabsorption; se lisää vapaan veden erittymistä virtsaan, vähentää vedenpidätystä, alentaa tilavuuskuormitusta, ei vaikuta elektrolyytteihin ja palauttaa natriumionitasoja; se estää cAMP:n tuotantoa ja kertymistä, lisää natriumionien pitoisuutta plasmassa ja auttaa ylimääräisen veden erittymistä virtsasta; tolvaptaanin terapeuttinen mekanismi polykystiseen munuaissairauteen: se estää cAMP:n kertymistä monirakkuisiin munuaisten soluihin ja estää kystan kasvua vähentämällä kystanesteen eritystä ja siten limakalvosolujen lisääntymistä.

Synteettinen reitti

Käyttämällä yhdistettä metyyli-2-amino-5-klooribentsoaatti raaka-aineena, metyyli-2-amino-5-klooribentsoaatti käy läpi aminoryhmän suojareaktion p-tolueenisulfonihapon kanssa ja reagoi sitten etyylibromibutyraatin kanssa muodostaen yhdistettä 2. Yhdiste 2 käy läpi Dieckmannin kondensaation ja syklisoinnin muodostaen emobentsarenkaan 3. Yhdiste 3 poistaa etyylikarboksylaattiryhmän happamissa olosuhteissa yhdisteen 4 saamiseksi, ja yhdiste 4 poistaa p-tolueenisulfonyylisuojaryhmän polyfosforihappoliuoksessa yhdisteen 5 muodostamiseksi. Yhdiste 5 on tolvaptaanin avainvälituote. Aseta yhdiste 5 ja trietyyliamiini dikloorimetaaniin, lisää hitaasti tipoittain 2-metyyli-4-nitrobentsoyylikloridia ja erota silikageelikromatografiakolonnin läpi välituotteen 6 saamiseksi. Yhdiste 6 käy läpi hydrauspelkistysreaktion platinadioksidin kanssa huoneenlämpötilassa, mitä seuraa jälkikäsittely ja väkevöinti. Jäännös erotetaan silikageelikromatografiakolonnin läpi, jolloin saadaan välituote 7. Toista viidennen vaiheen toimenpide yhdisteen 8 saamiseksi. Lisää välituote 8 metanoliin, lisää natriumboorihydridiä erissä huoneenlämpötilassa pelkistysreaktiota varten, uutetaan kloroformilla ja konsentroidaan, sitten kiteytetään vedettömästä metanolista vedettömäksi etanoliksi.

Bioaktiivisuus

Tolvaptaani (OPC-41061) on selektiivinen, kilpaileva arginiinivasopressiinireseptori 2:n antagonisti, joka estää AVP:n aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota IC50-arvolla 1,28 µM.

Ota yhteyttä

Etsitkö Tolvaptania lääkekehitys- tai tutkimusohjelmaasi varten? Cosperpharm on valmis toimittamaan tarvitsemasi laadun ja dokumentaation. Ota yhteyttä tiimiimme tänään keskustellaksesi teknisistä tiedoistasi tai pyytääksesi tarjouksen.