2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidin-3-ylideeni)asetonitriili

2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidin-3-ylideeni)asetonitriili on keskeinen farmaseuttinen välituote ja prosessiin liittyvä epäpuhtaus baritsitinibin (Olumiant®) teollisessa synteesissä. Se on Janus-kinaasi 1:n (JAK1) ja JAK2:n selektiivinen oraalinen inhibiittori, joka on hyväksytty nivelreuman, niveltulehduksen ja alopesiamatiittien hoitoon. Barisitinibin valmistusreitillä 2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidin-3-ylideeni)asetonitriilille tehdään konjugaattilisäys pyratsolia sisältävän nukleofiilin kanssa atsetidiinin sivuketjun asentamiseksi, joka on välttämätön JAK:n sitoutumisaffiniteetille ja selektiivisyydelle. Michael-additiopartnerina 2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidiini-3-ylideeni)asetonitriili edustaa siten kemiallista porttia, joka tuo atsetidiinirengasjärjestelmän baritsitinibin molekyylirunkoon, mikä on muunnos, joka on optimoitu teollista mittakaavaa varten käyttämällä vihreitä ja kustannustehokkaita synteettisiä reittejä. Lainsäädännöllisissä yhteyksissä 2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidin-3-ylideeni)asetonitriili on virallisesti nimetty baritsitinibin epäpuhtaudeksi A, baritsitinibin epäpuhtaudeksi 20 ja baritsitinibin epäpuhtaudeksi 93 useissa farmakopean ja kaupallisissa vertailustandardiluetteloissa, mikä tekee siitä tärkeän laadunvalvontamenetelmän (QAMV, ana) testaus, pakkohajoamistutkimukset ja ANDA (Abreviated New Drug Application) -hakemukset geneeristen baritsitinibin valmistajien osalta.

Tuoteparametrit

Synteettinen reitti

Valmistus tert-butyyli-3-(syanometyleeni)atsetidiini-1-karboksylaatista

2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidiini-3-ylideeni)asetonitriilin synteesi etenee kolmivaiheisen sekvenssin kautta alkaen tert-butyyli-3-oksoatsetidiini-1-karboksylaatista. Keskeisiä muunnoksia ovat Horner-Wittig (tai Horner-Emmons) -reaktio eksosyklisen nitriili-alkeenin asentamiseksi, N-Boc-ryhmän suojauksen poistaminen happamissa olosuhteissa ja lopullinen sulfonamidointi etaanisulfonyylikloridilla.

Toimenpide (perustuu kirjallisuuden vahvistamaan protokollaan):

Vaihe 1 – Horner-Emmonsin reaktio:

Liuos, jossa on dietyylisyanometyylifosfonaattia, deprotonoidaan sopivalla emäksellä (esim. natriumhydridillä, kalium-tert-butoksidilla) aproottisessa liuottimessa, kuten THF:ssa tai DMF:ssä. Tert-butyyli-3-oksoatsetidiini-1-karboksylaattia lisätään ja reaktioseosta sekoitetaan, jotta eksosyklinen kaksoissidos muodostuu Horner-Emmons-olefinoinnin kautta, jolloin saadaan tert-butyyli-3- (syaanimetyleeni)atsetidiini-1-karboksylaattia.

Vaihe 2 – N-Boc-suojauksen poisto:

Tert-butyyli-3-(syanometyleeni)atsetidiini-1-karboksylaatin liuosta asetonitriilissä ja 3 N HCl:n vesiliuoksessa sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia Boc-suojaryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan vapaa atsetidiinivälituote hydrokloridisuolana.

Vaihe 3 – Sulfonamidointi (viimeinen vaihe):

Lisää 0 °C - 10 °C:ssa N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (4,5 ml) liuokseen, jossa on 3-(syaanimetyleeni)atsetidiinihydrokloridia (1,5 g) asetonitriilissä (50 ml). Sekoita 10 minuuttia. Lisää sitten etaanisulfonyylikloridia (2,22 g) tipoittain 5 minuutin aikana pitäen lämpötila välillä 0 °C - 5 °C. Lämmitä reaktioseos hitaasti 20–25 °C:seen ja sekoita 16 tuntia. Poista asetonitriili alennetussa paineessa 40–45 °C:ssa. Liuota jäännös dikloorimetaaniin (50 ml) ja pese kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (30 ml). Poista dikloorimetaani alennetussa paineessa 40 °C:ssa 2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidin-3-ylideeni)asetonitriilin saamiseksi lopputuotteena.

Varastointiolosuhteet

Säilytä 2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidin-3-ylideeni)asetonitriili tiiviisti suljetussa astiassa, valolta suojattuna, kuivassa paikassa huoneenlämmössä. Pidä säiliö suljettuna, kun sitä ei käytetä kosteuden pääsyn estämiseksi. Älä säilytä lähellä voimakkaita hapettimia tai vahvoja emäksiä, jotka voivat hajottaa etyylisulfonyyliryhmän tai aiheuttaa sivureaktioita eksosyklisessä kaksoissidoksessa.

Säilyvyys: 2 vuotta säilytettynä suosituksen mukaisesti suljetussa astiassa huoneenlämmössä valolta suojattuna.

Käsittelyyn liittyvät varotoimet: Käytä hyvin ilmastoidussa tilassa (huppu). Käytä kemikaaleja kestäviä käsineitä, suojalaseja ja laboratoriotakkia. Vältä pölyn muodostumista. Pese kädet huolellisesti käsittelyn jälkeen. Katso täydelliset turvallisuustiedot käyttöturvallisuustiedotteesta (SDS).

Sovellusskenaariot

1. Baricitinib API Manufacturing

Baritsitinibin synteettisen reitin tärkeimpänä elektrofiilisenä välituotteena tämä yhdiste käy läpi konjugaattilisäyksen pyratsolia sisältävän nukleofiilin kanssa JAK-sitoutumisaffiniteetille välttämättömän atsetidiinisivuketjun asentamiseksi. Geneeristen tuotteiden valmistajat ja yhteiset markkinajärjestelyt vaativat johdonmukaista, erittäin puhdasta materiaalia varmistaakseen API-vastaavuuden ja säännösten noudattamisen.

2. Baritsitinibin epäpuhtaus A / 20 / 93 vertailustandardi

Tämä yhdiste on virallisesti nimetty baritsitinibin epäpuhtaudeksi A, baritsitinibin epäpuhtaudeksi 20 ja baritsitinibin epäpuhtaudeksi 93 useissa kaupallisissa vertailustandardiluetteloissa. Analyyttiset laboratoriot, CRO:t ja geneeristen tuotteiden valmistajat käyttävät sitä sertifioituna vertailustandardina analyyttisten menetelmien kehittämisessä, menetelmän validoinnissa (AMV), laadunvalvontatestauksessa (QC), pakkohajoamistutkimuksissa, ANDA-rekisteröinnissä ja baritsitinibin kaupallisessa tuotannossa.

3. Michael Addition / Conjugate Addition Methodology

Tämän yhdisteen α,β-tyydyttymätön nitriilijärjestelmä toimii mallielektrofiilina konjugaattiadditioreaktioiden tutkimisessa ja optimoinnissa. Tutkijat voivat tutkia nukleofiilien laajuutta (amiinit, pyratsolit, indolit, tiolit), katalyyttijärjestelmiä ja reaktio-olosuhteita, jolloin etyylisulfonyyliryhmä tarjoaa sisäänrakennetun kahvan lisäfunktionalisoinnille.

4. Atsetidiinirengasta sisältävän lääkkeen löytö

Baritsitinibin lisäksi tämä yhdiste toimii monipuolisena rakennuspalikkana atsetidiinia sisältävien pienten molekyylien rakentamisessa, jotka kohdistuvat muihin kinaaseihin ja terapeuttisiin kohteisiin. 3-ylideeniasetonitriili-motiivi mahdollistaa erilaisten nukleofiilien nopean tuomisen, kun taas etyylisulfonyyliryhmä voidaan korvata tai muokata fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien säätämiseksi.

5.ANDA / NDA Regulatory Fileing Support

Baritsitinibille ANDA (Abreviated New Drug Applications) jättäville geneerisille valmistajille tämä epäpuhtauksien vertailustandardi on kriittinen osa analyyttisten menetelmien validointipakettia. Sitä käytetään järjestelmän soveltuvuustestauksessa, spesifisyystutkimuksissa ja epäpuhtauksien profiloinnissa osana ICH Q2(R1) -yhteensopivaa menetelmän validointia.

6.Analyyttisten menetelmien kehittäminen ja validointi

Käytetään HPLC- ja UPLC-menetelmien kehittämiseen, validointiin ja siirtämiseen baritsitinibin lääkeaineelle ja lääketuotteelle. Tukee selektiivisyysarviointia, LOD/LOQ-määritystä, tarkkuus- ja tarkkuustutkimuksia sekä kestävyystestausta kaupalliseen laadunvalvontaan.

7. Forced Degradation Studies

Käytetään epäpuhtausmarkkerina pakotetuissa hajoamistutkimuksissa (hapetus-, lämpö-, fotolyyttiset, hydrolyyttiset ja emäksiset/happamat stressiolosuhteet) prosessiin liittyvien epäpuhtauksien muodostumisen seuraamiseksi ja baritsitinibivalmisteiden analyyttisten menetelmien stabiiliuden osoittavan voiman vahvistamiseksi.

8. Prosessin kehittäminen ja laajennus

Farmaseuttiset prosessikemistit käyttävät tätä välituotetta reaktion optimointiin, epäpuhtauksien kartoittamiseen ja baritsitinibin skaalautuvien kaupallisten valmistusreittien kehittämiseen. Cosperpharm tarjoaa karakterisointidataa ja prosessitukea saumattomaan skaalautumiseen laboratoriosta koelaitokseen.

9. Vihreä kemia ja kustannustehokas synteesitutkimus

Tämä yhdiste on ollut omistetun prosessikehityksen kohteena, joka on keskittynyt vihreisiin ja kustannustehokkaisiin synteettisiin reitteihin teollisen mittakaavan baritsitinibin tuotannossa. Tutkijat ja prosessikemistit tutkivat sen synteesiä mallina monivaiheisten sekvenssien optimoimiseksi mahdollisimman vähäisin ympäristövaikutuksin.

10. Sopimustutkimusorganisaation (CRO) analyyttiset palvelut

CRO:t ja CDMO:t, jotka suorittavat baritsitinibi-asiakasohjelmien epäpuhtauksien profilointia, menetelmien validointia, analyyttisten menetelmien siirtoa tai stabiliteettitutkimuksia, luottavat sertifioituihin vertailustandardeihin toimittaakseen puolustettavaa tietoa lääkeasiakkailleen.

Ota yhteyttä

Erittäin puhtaan 2-(1-(etyylisulfonyyli)atsetidin-3-ylideeni)asetonitriilin hankkiminen baritsitinibiohjelmaasi on yksinkertaista. Cosperpharm eliminoi kriittisten välituotteiden ja vertailustandardien hankinnan kitkan.